เซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งคืออะไร?

เซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง (ก.พ.) คือเซลล์มะเร็ง (พบในเนื้องอกหรือมะเร็งทางโลหิตวิทยา) ที่มีลักษณะที่เกี่ยวข้องกับเซลล์ต้นกำเนิดปกติโดยเฉพาะความสามารถในการก่อให้เกิดเซลล์ทุกชนิดที่พบในตัวอย่างมะเร็งโดยเฉพาะ CSC จึงเป็น tumorigenic (การสร้างเนื้องอก) ซึ่งอาจตรงกันข้ามกับเซลล์มะเร็งอื่น ๆ ที่ไม่ใช่เนื้องอก CSC อาจสร้างเนื้องอกผ่านกระบวนการเซลล์ต้นกำเนิดของการต่ออายุตัวเองและการแยกความแตกต่างออกเป็นเซลล์หลายประเภท เซลล์ดังกล่าวได้รับการตั้งสมมติฐานว่ายังคงอยู่ในเนื้องอกในฐานะประชากรที่แตกต่างกันและทำให้เกิดการกำเริบของโรคและการแพร่กระจายโดยก่อให้เกิดเนื้องอกใหม่ ดังนั้นการพัฒนาวิธีการรักษาเฉพาะที่ CSC จึงมีความหวังในการปรับปรุงการอยู่รอดและคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยมะเร็งโดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับผู้ป่วยที่เป็นโรคระยะแพร่กระจาย

การรักษามะเร็งที่มีอยู่ส่วนใหญ่ได้รับการพัฒนาโดยใช้แบบจำลองของสัตว์ซึ่งการรักษาที่สามารถส่งเสริมการหดตัวของเนื้องอกถือว่าได้ผล อย่างไรก็ตามสัตว์ไม่ได้เป็นรูปแบบที่สมบูรณ์ของโรคในมนุษย์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในหนูที่มีชีวิตไม่เกินสองปีการกลับเป็นซ้ำของเนื้องอกเป็นเรื่องยากที่จะศึกษา

ประสิทธิภาพของการรักษามะเร็งในขั้นตอนเริ่มต้นของการทดสอบมักวัดจากเศษส่วนการระเหยของมวลเนื้องอก (การฆ่าเศษส่วน) เนื่องจาก CSC เป็นเนื้องอกในสัดส่วนที่น้อยจึงอาจไม่จำเป็นต้องเลือกยาที่ออกฤทธิ์เฉพาะกับเซลล์ต้นกำเนิด ทฤษฎีนี้ชี้ให้เห็นว่าการรักษาด้วยเคมีบำบัดแบบเดิมจะฆ่าเซลล์ที่แตกต่างหรือแตกต่างซึ่งก่อให้เกิดเนื้องอกจำนวนมาก แต่ไม่สร้างเซลล์ใหม่ ประชากรของ CSC ซึ่งก่อให้เกิดขึ้นอาจไม่ถูกแตะต้องและทำให้เกิดการกำเริบของโรคได้

เซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งถูกระบุครั้งแรกโดย John Dick ในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เฉียบพลันในช่วงปลายทศวรรษ 1990 ตั้งแต่ช่วงต้นทศวรรษ 2000 เป็นต้นมาพวกเขามุ่งเน้นการวิจัยด้านมะเร็งอย่างเข้มข้น คำนี้ได้รับการประกาศเกียรติคุณในบทความที่มีการอ้างถึงอย่างมากในปี 2544 โดยนักชีววิทยา Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke และ Irving Weissman

แบบจำลองการแพร่กระจายของเนื้องอก

ในชนิดย่อยของเนื้องอกที่แตกต่างกันเซลล์ภายในประชากรเนื้องอกจะแสดงความแตกต่างของการทำงานและเนื้องอกเกิดจากเซลล์ที่มีความสามารถในการแพร่กระจายและความแตกต่างที่หลากหลาย ความแตกต่างของการทำงานระหว่างเซลล์มะเร็งได้นำไปสู่การสร้างแบบจำลองการขยายพันธุ์หลายรูปแบบเพื่ออธิบายความแตกต่างและความแตกต่างของความสามารถในการสร้างเนื้องอกใหม่: เซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง (CSC) และแบบจำลองสุ่ม อย่างไรก็ตามมุมมองบางอย่างยืนยันว่าการแบ่งเขตนี้เป็นสิ่งประดิษฐ์เนื่องจากกระบวนการทั้งสองดำเนินการในลักษณะเสริมกันเท่าที่ประชากรเนื้องอกที่แท้จริงเกี่ยวข้อง ที่สำคัญเป็นที่สังเกตว่าในขณะที่เยื่อบุผิวหลอดอาหารของมนุษย์ที่มีสุขภาพดีนั้นภาระในการแพร่กระจายจะพบได้โดยเยื่อบุผิวฐานที่แบ่งตัวแบบ stochastically เมื่อเปลี่ยนไปใช้เยื่อบุผิวหลอดอาหารของ Barrett ที่เป็นมะเร็งก่อนกำหนดช่องเซลล์ต้นกำเนิดขนาดเล็กจะปรากฏขึ้นซึ่งสนับสนุนการขยายตัวของเยื่อบุผิวในขณะที่มีหลักฐานร่วมกันว่าช่องแบ่งแบบสุ่มที่มีส่วนช่วยในการบำรุงรักษาของเนื้อเยื่อจะหายไป ดังนั้นอย่างน้อยสำหรับเนื้อเยื่อเนื้องอกบางช่องเซลล์ต้นกำเนิดโดยเฉพาะจะรักษาและขยายขนาดของช่องที่เปลี่ยนรูป

แบบจำลองเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง

แบบจำลองเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งหรือที่เรียกว่าแบบจำลองลำดับชั้นเสนอว่าเนื้องอกมีการจัดเรียงตามลำดับชั้น (CSC อยู่ที่ปลายยอด (รูปที่ 3)) ภายในประชากรมะเร็งของเนื้องอกจะมีเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง (CSC) ซึ่งเป็นเซลล์เนื้องอก และมีความแตกต่างทางชีวภาพจากประชากรย่อยอื่น ๆ พวกเขามีคุณสมบัติที่กำหนดสองประการคือความสามารถในระยะยาวในการต่ออายุตัวเองและความสามารถในการแยกความแตกต่างไปสู่ลูกหลานที่ไม่ใช่เนื้องอก แต่ยังคงมีส่วนช่วยในการเติบโตของเนื้องอก แบบจำลองนี้ชี้ให้เห็นว่ามีเพียงเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งบางกลุ่มเท่านั้นที่มีความสามารถในการขับเคลื่อนการลุกลามของมะเร็งซึ่งหมายความว่ามีลักษณะเฉพาะ (ภายใน) ที่สามารถระบุได้และกำหนดเป้าหมายเพื่อทำลายเนื้องอกในระยะยาวโดยไม่จำเป็นต้องต่อสู้กับ เนื้องอกทั้งหมด

โมเดลสุ่ม

เพื่อให้เซลล์กลายเป็นมะเร็งได้นั้นจะต้องได้รับการปรับเปลี่ยนลำดับดีเอ็นเอของมันเป็นจำนวนมาก แบบจำลองของเซลล์นี้ชี้ให้เห็นว่าการกลายพันธุ์เหล่านี้อาจเกิดขึ้นกับเซลล์ใด ๆ ในร่างกายซึ่งส่งผลให้เกิดมะเร็ง โดยพื้นฐานแล้วทฤษฎีนี้เสนอว่าเซลล์ทั้งหมดมีความสามารถในการเป็นเนื้องอกทำให้เซลล์เนื้องอกทั้งหมดมีความสามารถในการต่ออายุตัวเองหรือแยกความแตกต่างซึ่งนำไปสู่ความแตกต่างของเนื้องอกในขณะที่เซลล์อื่นสามารถแยกความแตกต่างออกไปเป็นที่ไม่ใช่ CSC ได้ ศักยภาพของเซลล์อาจได้รับอิทธิพลจากปัจจัยทางพันธุกรรมหรือ epigenetic ที่ไม่ได้คาดการณ์ส่งผลให้เซลล์มีความหลากหลายทางฟีโนไทป์ทั้งในเซลล์ที่เป็นเนื้องอกและไม่ใช่เนื้องอกที่เป็นส่วนประกอบของเนื้องอก ตาม “แบบจำลองสุ่ม” (หรือ “แบบจำลองวิวัฒนาการของโคลนนิ่ง”) เซลล์มะเร็งทุกเซลล์ในเนื้องอกสามารถได้รับความสามารถในการต่ออายุตัวเองและแยกความแตกต่างของเซลล์มะเร็งที่มีจำนวนมากและแตกต่างกันซึ่งเป็นอันตรายต่อเนื้องอก

การกลายพันธุ์เหล่านี้สามารถสะสมและเพิ่มความต้านทานและสมรรถภาพของเซลล์ได้อย่างต่อเนื่องซึ่งทำให้เซลล์เหล่านี้สามารถเอาชนะเซลล์เนื้องอกอื่น ๆ หรือที่รู้จักกันดีในชื่อแบบจำลองวิวัฒนาการของร่างกาย แบบจำลองวิวัฒนาการของโคลนซึ่งเกิดขึ้นทั้งในแบบจำลอง CSC และแบบจำลองสุ่มระบุว่าเซลล์เนื้องอกที่กลายพันธุ์ที่มีความได้เปรียบในการเจริญเติบโตสูงกว่าเซลล์อื่น ๆ เซลล์ในกลุ่มประชากรที่โดดเด่นมีศักยภาพใกล้เคียงกันในการเริ่มการเติบโตของเนื้องอก (รูปที่ 4)

ทั้งสองรุ่นนี้ไม่สามารถใช้ร่วมกันได้เนื่องจาก CSC ได้รับการวิวัฒนาการแบบโคลน ดังนั้น CSC ที่โดดเด่นกว่ารองอาจเกิดขึ้นได้หากการกลายพันธุ์ทำให้เกิดคุณสมบัติที่ก้าวร้าวมากขึ้น (รูปที่ 5)

การผูก CSC และแบบจำลองสุ่มเข้าด้วยกัน

การศึกษาในปี 2014 ระบุว่าช่องว่างระหว่างรูปแบบการโต้เถียงทั้งสองนี้สามารถเชื่อมโยงกันได้โดยการให้คำอธิบายทางเลือกเกี่ยวกับความแตกต่างของเนื้องอก พวกเขาแสดงให้เห็นถึงโมเดลที่มีทั้งแบบจำลอง Stochastic และ CSC พวกเขาตรวจสอบความเป็นพลาสติกของเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งซึ่งเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งสามารถเปลี่ยนระหว่างเซลล์ต้นกำเนิดที่ไม่ใช่มะเร็ง (ไม่ใช่ CSC) และ CSC ผ่านทางแหล่งกำเนิดซึ่งสนับสนุนรูปแบบ Stochastic มากขึ้น แต่การมีอยู่ของทั้งประชากรที่ไม่ใช่ CSC และ CSC ที่แตกต่างกันทางชีวภาพสนับสนุนรูปแบบ CSC มากขึ้นโดยเสนอว่าทั้งสองแบบอาจมีบทบาทสำคัญในความแตกต่างของเนื้องอก

แบบจำลองภูมิคุ้มกันวิทยาของเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง

แบบจำลองนี้ชี้ให้เห็นว่าคุณสมบัติทางภูมิคุ้มกันอาจมีความสำคัญต่อการทำความเข้าใจการเกิดเนื้องอกและความแตกต่างกัน ด้วยเหตุนี้ CSC อาจพบได้น้อยมากในเนื้องอกบางชนิด แต่นักวิจัยบางคนพบว่าเซลล์เนื้องอกในสัดส่วนที่มากสามารถทำให้เกิดเนื้องอกได้หากปลูกถ่ายในหนูที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องอย่างรุนแรงดังนั้นจึงตั้งคำถามถึงความเกี่ยวข้องของ CSC ที่หายาก อย่างไรก็ตามทั้งเซลล์ต้นกำเนิดและ CSC มีคุณสมบัติทางภูมิคุ้มกันที่ไม่เหมือนใครซึ่งทำให้พวกมันมีความต้านทานต่อการเฝ้าระวังด้วยภูมิคุ้มกันได้สูง ดังนั้นเฉพาะ CSC เท่านั้นที่สามารถเพาะเนื้องอกในผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องได้และสิทธิ์ภูมิคุ้มกันอาจเป็นเกณฑ์สำคัญในการระบุ CSC นอกจากนี้แบบจำลองยังชี้ให้เห็นว่า CSC ในขั้นต้นอาจขึ้นอยู่กับช่องของเซลล์ต้นกำเนิดและ CSC อาจทำหน้าที่เป็นแหล่งกักเก็บซึ่งการกลายพันธุ์สามารถสะสมในช่วงหลายทศวรรษโดยไม่ถูก จำกัด โดยระบบภูมิคุ้มกัน เนื้องอกที่เปิดเผยในทางคลินิกอาจเติบโตได้หาก:
A) CSC สูญเสียการพึ่งพาปัจจัยเฉพาะ (เนื้องอกที่มีความแตกต่างน้อยกว่า)
B) ลูกหลานของพวกเขาที่มีการแพร่กระจายอย่างมาก แต่เซลล์เนื้องอกปกติที่สร้างภูมิคุ้มกันในขั้นต้นจะพัฒนาขึ้นเพื่อหลีกเลี่ยงการเฝ้าระวังด้วยภูมิคุ้มกันหรือ
C) ระบบภูมิคุ้มกันอาจสูญเสียความสามารถในการกดทับของเนื้องอกเช่นเนื่องจากอายุมากขึ้น

ความแตกต่าง (เครื่องหมาย)

CSC heterogeneity เป็นกลุ่มของเซลล์เนื้องอกที่แตกต่างและไม่แตกต่างซึ่งเติมเต็มโดยเซลล์ที่มีคุณสมบัติเหมือนเนื้องอกและเซลล์ต้นกำเนิดและมีความแตกต่างของฟีโนไทป์และเมตาบอลิซึมภายในมวลเนื้องอกเดียว มีสองทฤษฎีที่จะอธิบายความแตกต่างของฟีโนไทป์และเมตาบอลิซึมของ CSC การเปลี่ยนแปลงของโคลนและทฤษฎีเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง ในขณะที่ทฤษฎีในอดีตกำหนดบทบาทของสภาพแวดล้อมทางพันธุกรรม epigenetic และ micro ที่เซลล์เนื้องอกอาศัยอยู่เพื่อให้ได้มาซึ่งลักษณะของเนื้องอกที่ไม่แตกต่างกัน ทฤษฎีหลังมุ่งเน้นไปที่ลักษณะของมะเร็งที่ได้มาจากเซลล์ต้นกำเนิดซึ่งเซลล์ต้นกำเนิดที่ไม่แตกต่างกันและมีเนื้องอกสูงเหล่านี้จะสร้างมวลเนื้องอกที่แตกต่างออกไป

CSC ได้รับการระบุในเนื้องอกที่เป็นของแข็งต่างๆ โดยทั่วไปจะใช้เครื่องหมายเฉพาะสำหรับเซลล์ต้นกำเนิดปกติเพื่อแยก CSC ออกจากเนื้องอกที่เป็นของแข็งและเนื้องอกทางโลหิตวิทยา เครื่องหมายที่ใช้บ่อยที่สุดสำหรับการแยก CSC ได้แก่ : CD133 (หรือที่เรียกว่า PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 และ EpCAM (โมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์เยื่อบุผิวหรือที่เรียกว่าแอนติเจนเฉพาะเยื่อบุผิว, ESA)

CD133 (คุณสมบัติที่ 1) เป็นไกลโคโปรตีนโดเมนทรานส์เมมเบรนที่แสดงบน CD34⁺ เซลล์ต้นกำเนิดและเซลล์ต้นกำเนิดในสารตั้งต้นของเยื่อบุผนังหลอดเลือดและเซลล์ต้นกำเนิดประสาทของทารกในครรภ์ ตรวจพบโดยใช้เอพิโทพีไกลโคซิลเลตที่เรียกว่า AC133

EpCAM (โมเลกุลยึดเกาะของเซลล์เยื่อบุผิว, ESA, TROP1) คือฮีโมฟิลิก Ca²⁺– โมเลกุลยึดเกาะของเซลล์ที่เป็นอิสระซึ่งแสดงออกบนพื้นผิวด้านฐานของเซลล์เยื่อบุผิวส่วนใหญ่

CD90 (THY1) คือ glycosylphosphatidylinositol glycoprotein ที่ติดอยู่ในพลาสมาเมมเบรนและเกี่ยวข้องกับการถ่ายทอดสัญญาณ นอกจากนี้ยังอาจเป็นสื่อกลางการยึดเกาะระหว่างไทโมไซต์และไทมิกสโตรมา

CD44 (PGP1) เป็นโมเลกุลยึดเกาะที่มีบทบาท pleiotropic ในการส่งสัญญาณของเซลล์การย้ายถิ่นและการกลับบ้าน มีไอโซฟอร์มหลายตัวรวมถึง CD44H ซึ่งมีความสัมพันธ์กันสูงสำหรับไฮยาลูโรเนตและ CD44V ซึ่งมีคุณสมบัติในการแพร่กระจาย

CD24 (HSA) เป็นโมเลกุลยึดเกาะไกลโคซิลโฟสฟาติดิลโนซิตอลที่ยึดติดซึ่งมีบทบาทร่วมในการกระตุ้นในเซลล์ B และ T

CD200 (OX-2) เป็นไกลโคโปรตีนชนิดที่ 1 ซึ่งส่งสัญญาณยับยั้งไปยังเซลล์ภูมิคุ้มกันรวมทั้งเซลล์ T เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติและมาโครฟาจ

ALDH เป็นเอนไซม์ตระกูลอัลดีไฮด์ดีไฮโดรจีเนสที่แพร่หลายซึ่งเร่งปฏิกิริยาออกซิเดชั่นของอะโรมาติกอัลดีไฮด์เป็นกรดคาร์บอกซิล ตัวอย่างเช่นมีบทบาทในการเปลี่ยนเรตินอลเป็นกรดเรติโนอิกซึ่งจำเป็นต่อการอยู่รอด

ความผิดปกติที่เป็นของแข็งชนิดแรกที่ CSC ถูกแยกและระบุได้คือมะเร็งเต้านมและเป็นมะเร็งที่ได้รับการศึกษาอย่างเข้มข้นที่สุด CSC ของเต้านมได้รับการเสริมสร้างใน CD44⁺CD24^{– / ต่ำ}, SP และ ALDH⁺ ประชากรย่อย เห็นได้ชัดว่า CSC ของเต้านมมีความหลากหลายทางฟีโนไทป์ การแสดงออกของเครื่องหมาย CSC ในเซลล์มะเร็งเต้านมเห็นได้ชัดว่าไม่เหมือนกันและประชากร CSC ของเต้านมแตกต่างกันไปตามเนื้องอก ทั้ง CD44⁺CD24^– และ CD44⁺CD24⁺ ประชากรของเซลล์เป็นเนื้องอกที่ก่อให้เกิดเซลล์ อย่างไรก็ตาม CSC ได้รับการปรับปรุงอย่างมากโดยใช้โปรไฟล์เครื่องหมาย CD44⁺CD49f^{สวัสดี}CD133 / 2^{สวัสดี}.

CSC ได้รับรายงานเกี่ยวกับเนื้องอกในสมองหลายชนิด เซลล์เนื้องอกที่มีลักษณะคล้ายต้นกำเนิดได้รับการระบุโดยใช้ตัวบ่งชี้พื้นผิวของเซลล์ ได้แก่ CD133, SSEA-1 (แอนติเจนของตัวอ่อนเฉพาะระยะ), EGFR และ CD44 การใช้ CD133 เพื่อระบุเซลล์ต้นกำเนิดที่มีลักษณะคล้ายเนื้องอกในสมองอาจเป็นปัญหาได้เนื่องจากเซลล์เนื้องอกพบได้ในทั้ง CD133⁺ และ CD133^– เซลล์ใน gliomas บางส่วนและ CD133 บางส่วน⁺ เซลล์เนื้องอกในสมองอาจไม่มีความสามารถในการเริ่มต้นของเนื้องอก