แก้ไขยีนที่ทำให้เกิดโรคเคียว

สรุป

• นักวิจัยรักษาโรคเคียวในหนูโดยการแก้ไขยีนฮีโมโกลบินที่บกพร่องซึ่งเป็นสาเหตุของโรคนี้โดยตรง
• การค้นพบนี้อาจนำไปสู่การรักษาโรคเคียวแบบครั้งเดียวโดยมีผลข้างเคียงน้อยกว่าวิธีการรักษาแบบอื่นที่กำลังพัฒนา

โรคเซลล์เคียว (SCD) เป็นโรคทางพันธุกรรมที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน HBB ของบุคคลทั้งสองสำเนา ยีนนี้เข้ารหัสส่วนประกอบของเฮโมโกลบิน ซึ่งเป็นโปรตีนที่นำพาออกซิเจนในเซลล์เม็ดเลือดแดง การกลายพันธุ์ทำให้โมเลกุลของเฮโมโกลบินเกาะติดกัน ทำให้เกิดเซลล์เม็ดเลือดแดงรูปเคียว กระบวนการนี้สามารถนำไปสู่การแตกของเซลล์เม็ดเลือด, โรคโลหิตจาง, ความเจ็บปวดซ้ำซาก, โรคภูมิคุ้มกันบกพร่อง, อวัยวะถูกทำลาย และการเสียชีวิตก่อนวัยอันควร การปลูกถ่ายไขกระดูกสามารถรักษา SCD ได้ แต่ผู้บริจาคที่เหมาะสมนั้นหาได้ยาก ขั้นตอนการปลูกถ่ายยังมีความเสี่ยงของผลข้างเคียงที่เป็นอันตราย

วิธีการรักษาแบบใหม่สำหรับโรคเคียวเซลล์กำลังอยู่ในระหว่างการพัฒนา วิธีการเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการแก้ไขยีนของเซลล์ไขกระดูกของผู้ป่วยเองเพื่อผลิตเฮโมโกลบินที่ทำงานได้ตามปกติ วิธีการรักษาเหล่านี้หลีกเลี่ยงความเสี่ยงที่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่ายไขกระดูก แต่วิธีการเหล่านี้ก็มีความเสี่ยงเช่นกันเพราะเกี่ยวข้องกับการแนะนำ DNA ใหม่และการแยกสาย DNA ที่มีอยู่

ทีมนักวิจัยนำโดย Dr. David Liu จาก Broad Institute และ Dr. Mitchell Weiss และ Dr. Jonathan Yen ที่โรงพยาบาลเด็ก St. Jude ในสหรัฐอเมริกา ได้พัฒนาวิธีการหลีกเลี่ยงความเสี่ยงบางประการของวิธีการแก้ไขยีนแบบอื่นๆ วิธีนี้ใช้เทคนิคระดับโมเลกุลที่เรียกว่าการแก้ไขฐาน ซึ่งจะเปลี่ยนอักษรตัวเดียวของจีโนมโดยไม่ต้องตัดดีเอ็นเอใดๆ

ในโรคเคียวเซลล์ T จะแทนที่ A ที่ตำแหน่งสำคัญในยีน HBB แม้ว่าการแก้ไขพื้นฐานจะไม่สามารถย้อนกลับการเปลี่ยนแปลงนี้ได้ แต่ก็สามารถแปลง T เป็น C แทนได้ การกระทำนี้ก่อให้เกิดฮีโมโกลบินที่ไม่ก่อให้เกิดโรคที่เรียกว่า Hb-Makassar ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ นักวิจัยได้ออกแบบเครื่องมือระดับโมเลกุลที่เรียกว่าตัวแก้ไขฐาน adenine ซึ่งรู้จักส่วนที่กลายพันธุ์ของยีนและแปลง T เป็น C

นักวิจัยใช้ตัวแก้ไขฐาน adenine กับเซลล์ต้นกำเนิดที่สร้างเลือดจากผู้ป่วยโรค SCD ของมนุษย์ เซลล์มากถึง 80% มียีนเฮโมโกลบินเซลล์เคียวที่แปลงเป็นตัวแปรมากัสซาร์ สำหรับการทดสอบ ทีมงานได้ปลูกถ่ายเซลล์มนุษย์ที่แก้ไขแล้วลงในแบบจำลองเมาส์ของ SCD ที่ 16 สัปดาห์หลังการปลูกถ่าย เซลล์ต้นกำเนิดจากผู้บริจาค 68% มียีน HBB ที่แก้ไขเป็น Hb-Makassar เซลล์เม็ดเลือดแดงที่ได้จากสเต็มเซลล์เหล่านี้ช่วยลดอาการป่วยได้

เนื่องจากเซลล์เม็ดเลือดแดงของมนุษย์ไม่สามารถอยู่รอดได้ในหนูทดลองนานพอสำหรับการทดสอบอย่างละเอียด ทีมจึงนำสเต็มเซลล์จากแบบจำลอง SCD ของเมาส์ แก้ไข และปลูกถ่ายเซลล์ที่แก้ไขแล้วไปไว้ในหนูอีกชุดหนึ่ง หลังจากผ่านไป 16 สัปดาห์ ตัวแปรมากัสซาร์ทำขึ้นเกือบ 80% ของเฮโมโกลบินในหนูผู้รับ หนูควบคุมที่ได้รับเซลล์ที่ไม่ได้รับการตัดต่อมีอาการ SCD ที่มีลักษณะเฉพาะ ได้แก่ ภาวะโลหิตจาง จำนวนเม็ดเลือดผิดปกติ เซลล์เม็ดเลือดแดงรูปเคียว และม้ามโต หนูที่ได้รับเซลล์ต้นกำเนิดที่แก้ไขแล้วมีอาการดีขึ้นอย่างมาก

นักวิจัยนำไขกระดูกจากหนูที่ได้รับเซลล์ต้นกำเนิดที่แก้ไขแล้วและปลูกถ่ายลงในหนูชุดใหม่ ผู้รับรายใหม่มีจำนวนเซลล์เม็ดเลือดที่แข็งแรง ซึ่งยืนยันความทนทานของการแก้ไขยีน นักวิจัยระบุเพิ่มเติมว่าการแก้ไขสำเนายีน SCD อย่างน้อย 20% ก็เพียงพอแล้วที่จะรักษาระดับเลือดให้แข็งแรง พวกเขาไม่พบผลข้างเคียงใด ๆ ในหนูจากกระบวนการแก้ไขยีน

“แนวทางนี้ให้คำมั่นสัญญาว่าจะเป็นพื้นฐานของการรักษาเพียงครั้งเดียวหรืออาจเป็นการรักษาเพียงครั้งเดียวสำหรับโรคเซลล์เคียว” Liu กล่าว

ทีมงานกำลังทำงานเพื่อพัฒนาแนวคิดนี้ต่อไปโดยมีเป้าหมายในการเข้าถึงผู้ป่วยในที่สุด