การกลายพันธุ์ของยีนทางพันธุกรรมและการได้มา: ความแตกต่างในมะเร็ง

ความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์ของยีนทางพันธุกรรม (เจิร์มไลน์) และการกลายพันธุ์ของยีนที่ได้มา (โซมาติก) ในมะเร็งสามารถนำไปสู่ความสับสนได้มาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากคุณได้ยินเกี่ยวกับการทดสอบทางพันธุกรรมสำหรับความโน้มเอียงทางพันธุกรรมต่อมะเร็งในเวลาเดียวกันที่คุณได้ยินเกี่ยวกับการทดสอบทางพันธุกรรมสำหรับการกลายพันธุ์ที่อาจรักษาได้ในมะเร็งที่มีอยู่แล้ว

การกลายพันธุ์ของโซมาติกคือสิ่งที่ได้มาในกระบวนการก่อมะเร็งและไม่ได้เกิดขึ้นตั้งแต่แรกเกิด ไม่สามารถถ่ายทอดให้เด็กได้และมีอยู่ในเซลล์ที่ได้รับผลกระทบจากมะเร็งเท่านั้น ขณะนี้มีการรักษาแบบกำหนดเป้าหมายสำหรับการกลายพันธุ์ของยีนจำนวนมากที่พบในเนื้องอกซึ่งมักจะสามารถควบคุมการเจริญเติบโตของมะเร็งได้ (อย่างน้อยก็ในช่วงระยะเวลาหนึ่ง)

ในทางตรงกันข้าม การกลายพันธุ์ของเชื้อโรคนั้นสืบทอดมาจากแม่หรือพ่อ และเพิ่มโอกาสที่คนจะเป็นมะเร็ง ที่กล่าวว่ามีความทับซ้อนกันระหว่างคนทั้งสองที่เพิ่มความสับสน เราจะมาดูกันว่าการกลายพันธุ์ของยีนคืออะไร ลักษณะของการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมและการกลายพันธุ์ที่ได้มา และให้ตัวอย่างที่คุณอาจคุ้นเคย

การกลายพันธุ์ของยีนและมะเร็ง

การกลายพันธุ์ของยีนมีความสำคัญในการพัฒนาของมะเร็ง เนื่องจากเป็นการสะสมของการกลายพันธุ์ (ความเสียหายของ DNA) ที่ส่งผลให้เกิดการก่อตัวของมะเร็ง ยีนเป็นส่วนหนึ่งของดีเอ็นเอ และส่วนเหล่านี้เป็นพิมพ์เขียวสำหรับการผลิตโปรตีน

ไม่ใช่การกลายพันธุ์ของยีนทั้งหมดจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็ง แต่เป็นการกลายพันธุ์ในยีนที่รับผิดชอบต่อการเจริญเติบโตของเซลล์ (การกลายพันธุ์ของไดรเวอร์) ที่สามารถนำไปสู่การพัฒนาของโรคได้ การกลายพันธุ์บางอย่างเป็นอันตราย การกลายพันธุ์บางอย่างไม่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงใดๆ และบางส่วนก็มีประโยชน์จริงๆ

ยีนสามารถเสียหายได้หลายวิธี เบสที่ประกอบเป็นกระดูกสันหลังของ DNA (อะดีนีน กัวนีน ไซโตซีน และไทมีน) เป็นรหัสที่ตีความ แต่ละลำดับเบสสามลำดับเกี่ยวข้องกับกรดอะมิโนเฉพาะ ในทางกลับกัน โปรตีนจะก่อตัวขึ้นจากสายโซ่ของกรดอะมิโน

อย่างง่าย การกลายพันธุ์อาจเกี่ยวข้องกับการแทนที่ การลบ การเพิ่ม หรือการจัดเรียงใหม่ของคู่เบส ในบางกรณี โครโมโซมทั้งสองส่วนอาจมีการแลกเปลี่ยนกัน (การโยกย้าย)

ประเภทของการกลายพันธุ์ของยีนและมะเร็ง

ยีนที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนามะเร็งมีสองประเภทหลัก:

มะเร็ง: โปรทูนโคยีนเป็นยีนที่ปกติมีอยู่ในร่างกายที่กำหนดรหัสสำหรับการเจริญเติบโตของเซลล์ โดยยีนเหล่านี้ส่วนใหญ่ “ทำงาน” เป็นหลักในระหว่างการพัฒนา เมื่อกลายพันธุ์ โปรทูนโคยีนจะถูกแปลงเป็นออนโคยีน ซึ่งเป็นยีนที่กำหนดรหัสโปรตีนที่ขับเคลื่อนการเติบโตของเซลล์ในภายหลังเมื่อพวกมันมักจะอยู่เฉยๆ ตัวอย่างของเนื้องอกมะเร็งคือยีน HER2 ที่มีอยู่ในจำนวนที่เพิ่มขึ้นอย่างมากในประมาณ 25% ของเนื้องอกมะเร็งเต้านม เช่นเดียวกับเนื้องอกมะเร็งปอดบางชนิด

ยีนต้านมะเร็ง: รหัสยีนต้านมะเร็งของโปรตีนซึ่งโดยพื้นฐานแล้วมีฤทธิ์ต้านมะเร็ง เมื่อยีนได้รับความเสียหาย (ดูด้านล่าง) โปรตีนเหล่านี้อาจซ่อมแซมความเสียหายหรือนำไปสู่ความตายของเซลล์ที่เสียหาย (เพื่อไม่ให้เติบโตต่อไปและกลายเป็นเนื้องอกที่ร้ายแรง) ไม่ใช่ทุกคนที่สัมผัสกับสารก่อมะเร็งจะพัฒนาเป็นมะเร็งได้ และการมีอยู่ของยีนต้านเนื้องอกก็เป็นส่วนหนึ่งของสาเหตุที่เป็นเช่นนี้ ตัวอย่างของยีนต้านเนื้องอก ได้แก่ ยีน BRCA และยีน p53

การกลายพันธุ์ของยีนเกิดขึ้นได้อย่างไร

ยีนและโครโมโซมสามารถเสียหายได้หลายวิธี อาจได้รับความเสียหายโดยตรง เช่น ด้วยรังสีหรือโดยอ้อม สารที่สามารถทำให้เกิดการกลายพันธุ์เหล่านี้เรียกว่าสารก่อมะเร็ง

แม้ว่าสารก่อมะเร็งอาจทำให้เกิดการกลายพันธุ์ที่เริ่มกระบวนการของการเกิดมะเร็ง (การเหนี่ยวนำ) แต่สารอื่นๆ ที่ไม่ก่อมะเร็งด้วยตัวมันเองอาจนำไปสู่การลุกลาม (สารก่อมะเร็ง) ตัวอย่างคือบทบาทของนิโคตินในมะเร็ง นิโคตินเพียงอย่างเดียวดูเหมือนจะไม่ก่อให้เกิดมะเร็ง แต่อาจส่งเสริมการพัฒนาของมะเร็งหลังจากได้รับสารก่อมะเร็งอื่นๆ

การกลายพันธุ์ยังเกิดขึ้นตามปกติเนื่องจากการเจริญเติบโตตามปกติและการเผาผลาญของร่างกาย ทุกครั้งที่เซลล์แบ่งมีโอกาสเกิดข้อผิดพลาดขึ้น

อีพีเจเนติกส์

นอกจากนี้ยังมีการเปลี่ยนแปลงที่ไม่ใช่โครงสร้างที่ดูเหมือนจะมีความสำคัญในมะเร็ง สาขา epigenetics พิจารณาการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนที่ไม่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง (เช่น DNA methylation การดัดแปลงฮิสโตน และการแทรกแซง RNA) ในกรณีนี้ “ตัวอักษร” ที่ประกอบเป็นรหัสที่ตีความนั้นไม่มีการเปลี่ยนแปลง แต่ยีนอาจถูกเปิดหรือปิดโดยพื้นฐานแล้ว ประเด็นที่น่าสนับสนุนที่เพิ่มขึ้นจากการศึกษาเหล่านี้คือการเปลี่ยนแปลงของอีพีเจเนติก (ตรงกันข้ามกับการเปลี่ยนแปลงเชิงโครงสร้าง) ในดีเอ็นเอในบางครั้งอาจย้อนกลับได้

ในขณะที่วิทยาศาสตร์ของจีโนมมะเร็งก้าวหน้า มีแนวโน้มว่าเราจะได้เรียนรู้มากขึ้นเกี่ยวกับสารก่อมะเร็งบางชนิดที่นำไปสู่มะเร็ง ในบางกรณีมีการค้นพบ “ลายเซ็นทางพันธุกรรม” ของเนื้องอกเพื่อบ่งบอกถึงปัจจัยเสี่ยงโดยเฉพาะ ตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์บางอย่างพบได้บ่อยในผู้ที่สูบบุหรี่ที่เป็นมะเร็งปอด ในขณะที่การกลายพันธุ์อื่นๆ มักพบในผู้ที่ไม่เคยสูบบุหรี่ที่เป็นโรคนี้

โซมาติก (ได้มา) การกลายพันธุ์ของยีนในมะเร็ง

การกลายพันธุ์ของยีนโซมาติกเป็นสิ่งที่เกิดขึ้นหลังคลอด (หรืออย่างน้อยก็หลังจากการปฏิสนธิเนื่องจากบางอย่างอาจเกิดขึ้นในระหว่างการพัฒนาของทารกในครรภ์ในมดลูก) มีอยู่ในเซลล์ที่กลายเป็นเนื้องอกมะเร็งเท่านั้นไม่ใช่เนื้อเยื่อทั้งหมดของร่างกาย การกลายพันธุ์ของโซมาติกที่เกิดขึ้นในช่วงเริ่มต้นของการพัฒนาอาจส่งผลต่อเซลล์จำนวนมากขึ้น (โมเสค)

การกลายพันธุ์ของโซมาติกมักเรียกว่าการกลายพันธุ์ของไดรเวอร์เนื่องจากเป็นตัวขับเคลื่อนการเติบโตของมะเร็ง ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีการพัฒนายาจำนวนหนึ่งที่มุ่งเป้าไปที่การกลายพันธุ์เหล่านี้เพื่อควบคุมการเติบโตของมะเร็ง เมื่อตรวจพบการกลายพันธุ์ของโซมาติกซึ่งมีการพัฒนาการรักษาแบบกำหนดเป้าหมาย เรียกว่าการกลายพันธุ์ที่ดำเนินการได้ สาขาวิชาการแพทย์ที่เรียกว่ายาแม่นยำ (Precision Medicine) เป็นผลมาจากการใช้ยาในลักษณะนี้ที่ออกแบบมาเพื่อการกลายพันธุ์ของยีนที่เฉพาะเจาะจงในเซลล์มะเร็ง

คุณอาจได้ยินคำว่า “การเปลี่ยนแปลงจีโนม” เมื่อพูดถึงการรักษาเหล่านี้ เนื่องจากไม่ใช่การเปลี่ยนแปลงทั้งหมดเป็นการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเอง ตัวอย่างเช่น การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมบางอย่างประกอบด้วยการจัดเรียงใหม่และอื่นๆ

การกลายพันธุ์ของยีน Germline (กรรมพันธุ์) ในมะเร็ง

การกลายพันธุ์ของเชื้อโรคคือสิ่งที่สืบทอดมาจากแม่หรือพ่อและมีอยู่ในขณะที่ตั้งครรภ์ คำว่า “germline” เกิดจากการกลายพันธุ์ที่มีอยู่ในไข่และสเปิร์มซึ่งเรียกว่า “เซลล์สืบพันธุ์” การกลายพันธุ์เหล่านี้อยู่ในทุกเซลล์ของร่างกายและคงอยู่ตลอดชีวิต

บางครั้งการกลายพันธุ์จะเกิดขึ้นในช่วงเวลาของการปฏิสนธิ (การกลายพันธุ์แบบประปราย) เพื่อไม่ให้เกิดการกลายพันธุ์จากมารดาหรือบิดาแต่สามารถถ่ายทอดไปยังลูกหลานได้

การกลายพันธุ์ของเชื้อโรคอาจเป็น “เด่น” หรือ “ถอย” ในโรคที่โดดเด่นของ autosomal ผู้ปกครองคนหนึ่งมียีนปกติและสำเนาที่กลายพันธุ์ มีโอกาส 50-50 ที่เด็กจะได้รับการกลายพันธุ์และเสี่ยงต่อการเป็นโรคนี้ ในโรค autosomal recessive จำเป็นต้องมียีนกลายพันธุ์สองชุดเพื่อทำให้เกิดโรค ผู้ปกครองแต่ละคนมียีนปกติหนึ่งยีนและยีนกลายพันธุ์หนึ่งยีน เด็กเพียงหนึ่งในสี่เท่านั้นที่จะสืบทอดยีนกลายพันธุ์จากทั้งพ่อและแม่ ดังนั้นจึงมีความเสี่ยงที่จะเป็นโรคนี้

การกลายพันธุ์ของเชื้อโรคก็แตกต่างกันไปใน “การเจาะ” การแทรกซึมของยีนหมายถึงสัดส่วนของผู้ที่มียีนที่แปรผันเฉพาะซึ่งจะแสดง “ลักษณะ” ไม่ใช่ทุกคนที่ทำการกลายพันธุ์ของ BRCA หรือการกลายพันธุ์ของยีนอื่นที่เพิ่มความเสี่ยงมะเร็งเต้านมจะพัฒนามะเร็งเต้านมเนื่องจาก “การเจาะที่ไม่สมบูรณ์”

นอกจากความแตกต่างในการแทรกซึมกับการกลายพันธุ์ของยีนที่เฉพาะเจาะจงแล้ว ยังมีความแตกต่างในการแทรกซึมของการกลายพันธุ์ของยีนที่เพิ่มความเสี่ยงของมะเร็ง ในการกลายพันธุ์บางอย่าง ความเสี่ยงของโรคมะเร็งอาจถึง 80% ในขณะที่การกลายพันธุ์อื่นๆ ความเสี่ยงอาจเพิ่มขึ้นเพียงเล็กน้อยเท่านั้น

การกลายพันธุ์ของยีนบางประเภท เช่น การกลายพันธุ์ของ BRCA2 อาจเพิ่มความเสี่ยงของมะเร็งหลายชนิด (จริงๆ แล้วมีหลายวิธีที่ยีน BRCA2 สามารถกลายพันธุ์ได้)

เมื่อมะเร็งเกิดขึ้นเนื่องจากการกลายพันธุ์ของเจิร์มไลน์ จะถือว่าเป็นมะเร็งทางพันธุกรรม และเชื่อว่าการกลายพันธุ์ของเจิร์มไลน์มีส่วนรับผิดชอบต่อมะเร็ง 5% ถึง 20%

คำว่า “มะเร็งในครอบครัว” อาจใช้เมื่อบุคคลมีการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่เป็นที่รู้จักซึ่งเพิ่มความเสี่ยง หรือเมื่อสงสัยว่ามีการกลายพันธุ์หรือการเปลี่ยนแปลงอื่น ๆ ตามการรวมกลุ่มของมะเร็งในครอบครัว แต่การทดสอบในปัจจุบันไม่สามารถระบุการกลายพันธุ์ได้ วิทยาศาสตร์ที่เกี่ยวข้องกับพันธุศาสตร์ของมะเร็งกำลังขยายตัวอย่างรวดเร็ว แต่ในหลาย ๆ ด้านยังคงอยู่ในวัยเด็ก มีแนวโน้มว่าความเข้าใจของเราเกี่ยวกับมะเร็งทางพันธุกรรม/มะเร็งในครอบครัวจะเพิ่มขึ้นอย่างมากในอนาคตอันใกล้

อาจมีการเปิดเผยการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม (GWAS) ในบางกรณี อาจเป็นการรวมกันของยีน ซึ่งรวมถึงยีนที่มีอยู่ในสัดส่วนที่มีนัยสำคัญของประชากร ซึ่งทำให้มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้น GWAS จะพิจารณาจีโนมทั้งหมดของผู้ที่มีลักษณะ (เช่น มะเร็ง) และเปรียบเทียบกับคนที่ไม่มีลักษณะ (เช่น มะเร็ง) เพื่อค้นหาความแตกต่างใน DNA (ความแตกต่างของนิวคลีโอไทด์เดี่ยว) จากการศึกษาเหล่านี้ได้พบว่าสภาพที่ก่อนหน้านี้คิดว่าส่วนใหญ่เป็นสิ่งแวดล้อม (การเสื่อมสภาพของอายุ) มีองค์ประกอบทางพันธุกรรมที่แข็งแกร่งมาก

ทับซ้อนกันและสับสน

มีการทับซ้อนกันระหว่างการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมและการกลายพันธุ์ที่ได้มา และสิ่งนี้สามารถนำไปสู่ความสับสนอย่างมาก

การกลายพันธุ์ที่เฉพาะเจาะจงอาจเป็นโซมาติกหรือเจิร์มไลน์

การกลายพันธุ์ของยีนบางอย่างอาจเป็นกรรมพันธุ์หรือได้มา ตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์ของยีน p53 ส่วนใหญ่เป็นแบบโซมาติก หรือพัฒนาขึ้นในช่วงวัยผู้ใหญ่ โดยทั่วไปน้อยกว่ามาก การกลายพันธุ์ของ p53 สามารถสืบทอดได้ และก่อให้เกิดกลุ่มอาการที่เรียกว่า Li-Fraumeni syndrome

การกลายพันธุ์ที่กำหนดเป้าหมายไม่ได้ทั้งหมดเป็นแบบโซมาติก (ได้มา)

การกลายพันธุ์ของ EGFR ที่เป็นมะเร็งปอดมักจะเป็นการกลายพันธุ์ของโซมาติกที่เกิดขึ้นในกระบวนการของการพัฒนามะเร็ง บางคนที่ได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้ง EGFR จะเกิดการกลายพันธุ์ของความต้านทานที่เรียกว่า T790M การกลายพันธุ์ “ทุติยภูมิ” นี้ทำให้เซลล์มะเร็งสามารถเลี่ยงเส้นทางที่ขวางกั้นและเติบโตได้อีกครั้ง

เมื่อพบการกลายพันธุ์ T790M ในผู้ที่ไม่ได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้ง EGFR อย่างไรก็ตาม อาจเป็นตัวแทนของการกลายพันธุ์ของเจิร์มไลน์ และผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของเชื้อ T790M และไม่เคยสูบบุหรี่ มีแนวโน้มที่จะเป็นมะเร็งปอดมากกว่าผู้ที่ไม่มีการกลายพันธุ์ที่สูบบุหรี่ .

ผลของการกลายพันธุ์ของเชื้อโรคต่อการรักษา

แม้ว่าจะมีการกลายพันธุ์ของโซมาติกในเนื้องอก การมีอยู่ของการกลายพันธุ์ของเจิร์มไลน์ก็สามารถส่งผลต่อการรักษาได้ ตัวอย่างเช่น การรักษาบางอย่าง (สารยับยั้ง PARP) อาจมีประโยชน์ค่อนข้างน้อยในผู้ที่เป็นมะเร็งระยะลุกลามโดยทั่วไป แต่อาจมีประสิทธิภาพในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของ BRCA

ปฏิสัมพันธ์ของการกลายพันธุ์ของยีนทางพันธุกรรมและโซมาติก

ทำให้เกิดความสับสนมากขึ้น คิดว่าการกลายพันธุ์ของยีนที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมและโซมาติกอาจมีปฏิกิริยากับการพัฒนาของมะเร็ง (การก่อมะเร็ง) เช่นเดียวกับการลุกลาม

การทดสอบทางพันธุกรรมกับการทดสอบจีโนมกับมะเร็งเต้านม

การทดสอบทางพันธุกรรมในการเกิดมะเร็งเต้านมทำให้เกิดความสับสนเป็นพิเศษ และบางครั้งเรียกว่าการทดสอบทางพันธุกรรม (เมื่อมองหาการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม) หรือการทดสอบจีโนม (เมื่อมองหาการกลายพันธุ์ที่ได้มา เช่น การพิจารณาว่ามีการกลายพันธุ์เฉพาะใน เนื้องอกในเต้านมที่เพิ่มความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำ ดังนั้นจึงแนะนำว่าควรให้เคมีบำบัด)

การเรียนรู้ความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมและการกลายพันธุ์ของยีนที่ได้มานั้นทำให้เกิดความสับสนแต่สำคัญมาก หากคุณมีคนที่คุณรักซึ่งได้รับแจ้งว่ามีการกลายพันธุ์ของยีนในเนื้องอก คุณอาจกลัวว่าคุณอาจตกอยู่ในความเสี่ยงเช่นกัน การรู้ว่าการกลายพันธุ์เหล่านี้ส่วนใหญ่ไม่ได้มาจากการถ่ายทอดทางพันธุกรรมจึงเป็นประโยชน์ ดังนั้นจึงไม่เพิ่มความเสี่ยงให้กับคุณ ในทางกลับกัน การมีความตระหนักรู้เกี่ยวกับการกลายพันธุ์ของเจิร์มไลน์ทำให้ผู้คนมีโอกาสได้รับการทดสอบทางพันธุกรรมตามความเหมาะสม ในบางกรณี สามารถดำเนินการเพื่อลดความเสี่ยงได้ ผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของเจิร์มไลน์และหวังว่าจะลดความเสี่ยงในการเป็นมะเร็งได้ ในตอนนี้จะเรียกว่าผู้รอดชีวิต