การศึกษาเผยให้เห็นว่ามะเร็งเม็ดเลือดเรื้อรังเปลี่ยนไปสู่โรคลุกลามได้อย่างไร

การศึกษาใหม่เปิดเผยว่ามะเร็งเม็ดเลือดเรื้อรังกลายเป็นเนื้อร้ายได้อย่างไร การค้นพบในการศึกษานี้อาจนำไปสู่การรักษาและกลยุทธ์การป้องกันแบบใหม่

มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังชนิดหนึ่งสามารถเคี่ยวนานหลายปี ผู้ป่วยบางรายอาจต้องได้รับการรักษาเพื่อจัดการกับมะเร็งเม็ดเลือดชนิดนี้ ซึ่งเรียกว่าเนื้องอกที่มีเซลล์มะเร็งต่อมน้ำเหลือง (myeloproliferative neoplasms หรือ MPN) ในขณะที่บางรายอาจต้องรอเป็นเวลานาน แต่สำหรับผู้ป่วยส่วนน้อย โรคที่ดำเนินไปอย่างช้าๆ อาจกลายเป็นมะเร็งลุกลามที่เรียกว่ามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันชนิดไมอิลอยด์ชนิดทุติยภูมิ ซึ่งมีทางเลือกในการรักษาที่มีประสิทธิภาพน้อย แพทย์รู้เพียงเล็กน้อยว่าการเปลี่ยนแปลงนี้เกิดขึ้นได้อย่างไร

แต่ตอนนี้ นักวิจัยจาก School of Medicine, Washington University ใน St. Louis ได้ระบุจุดเปลี่ยนที่สำคัญในการเปลี่ยนจากมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังเป็นมะเร็งชนิดลุกลาม พวกเขาได้แสดงให้เห็นว่าการปิดกั้นโมเลกุลสำคัญในเส้นทางการเปลี่ยนผ่านช่วยป้องกันการลุกลามของโรคที่เป็นอันตรายในหนูที่มีแบบจำลองของโรคนี้และในหนูที่มีเนื้องอกที่สุ่มตัวอย่างจากผู้ป่วยที่เป็นมนุษย์

การค้นพบนี้ตีพิมพ์เมื่อวันที่ 29 ธันวาคม พ.ศ. 2565 ในวารสาร Nature Cancer

ภาพกราฟิกแสดงกระบวนการสร้างเม็ดเลือดและผลที่ตามมาของบลาสเซลล์ กราฟิกเริ่มต้นด้วยเซลล์ต้นกำเนิดจากเลือด ทางด้านซ้ายจะแตกแขนงออกเป็นเซลล์ต้นกำเนิดแบบไมอีลอยด์ ซึ่งแตกแขนงเป็นเกล็ดเลือด เซลล์เม็ดเลือดแดง ไมอีโลบลาส และโมโนบลาสต์ myeloblast เปลี่ยนเป็นเซลล์เม็ดเลือดขาว (เรียกอีกอย่างว่า granulocytes) และ monoblast เปลี่ยนเป็น monocyte แขนงที่ถูกต้องของเซลล์ต้นกำเนิดจากเลือดไปยังเซลล์ต้นกำเนิดจากต่อมน้ำเหลือง ซึ่งแตกแขนงออกเป็นเซลล์เม็ดเลือดขาว (ซึ่งเปลี่ยนเป็นเซลล์เม็ดเลือดขาว) และเซลล์บลาส — มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันแบบมัยอีลอยด์ส่งผลกระทบต่อเซลล์เม็ดเลือดที่เรียกว่าเซลล์ต้นกำเนิดแบบมัยอีลอยด์ (ภาพประกอบ) โดยปกติไขกระดูกจะสร้างสเต็มเซลล์ที่ผลิตเม็ดเลือดซึ่งกลายเป็นสเต็มเซลล์แบบไมอีลอยด์หรือสเต็มเซลล์ของต่อมน้ำเหลือง

“มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันชนิดไมอีลอยด์ชนิดทุติยภูมิมีการพยากรณ์โรคที่น่ากลัว” ผู้เขียนอาวุโส Stephen T. Oh, MD, PhD, รองศาสตราจารย์ด้านการแพทย์และผู้อำนวยการร่วมของ Division of Hematology at the School of Medicine กล่าว “ผู้ป่วยเกือบทุกรายที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันหลังจากมีประวัติเนื้องอกชนิดไมอีโลโพรลิเฟอเรทีฟจะเสียชีวิตจากโรคนี้ ดังนั้น จุดมุ่งหมายหลักของการวิจัยของเราคือการทำความเข้าใจการเปลี่ยนแปลงนี้จากโรคเรื้อรังไปสู่โรคที่ลุกลาม และเพื่อพัฒนาแนวทางการรักษาและการป้องกันที่ดีขึ้นสำหรับผู้ป่วยเหล่านี้”

การศึกษานี้ชี้ให้เห็นว่าการยับยั้งโมเลกุลการเปลี่ยนผ่านที่สำคัญนี้ ซึ่งเรียกว่า DUSP6 ช่วยเอาชนะการดื้อยาที่มะเร็งเหล่านี้มักพัฒนาไปสู่สารยับยั้ง JAK2 ซึ่งเป็นการบำบัดที่มักใช้เพื่อรักษา สารยับยั้ง JAK2 เป็นยาต้านการอักเสบที่ใช้ในการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์

“ผู้ป่วยเหล่านี้มักได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้ง JAK2 แต่โรคของพวกเขาจะดำเนินต่อไปแม้จะได้รับการรักษาด้วยวิธีนี้ ดังนั้นเราจึงพยายามระบุด้วยว่าโรคสามารถแย่ลงได้อย่างไรแม้ในการตั้งค่าของการยับยั้ง JAK2” Stephen กล่าว นายแพทย์ Stephen รักษาผู้ป่วยที่ศูนย์มะเร็ง Siteman ที่โรงพยาบาล Barnes-Jewish และ Washington University School of Medicine

นักวิจัยได้ทำการเจาะลึกลงไปถึงพันธุกรรมของเนื้องอกเหล่านี้ ทั้งในช่วงที่เป็นเรื้อรังอย่างช้าๆ และหลังจากที่โรคได้เปลี่ยนเป็นรูปแบบที่ก้าวร้าวในขณะที่ผู้ป่วยกำลังใช้ยายับยั้ง JAK2 ยีน DUSP6 มีการแสดงออกอย่างชัดเจนในผู้ป่วย 40 รายที่มีการวิเคราะห์เนื้องอกในการศึกษานี้

การใช้เทคนิคทางพันธุกรรมเพื่อลบยีน DUSP6 ป้องกันการเปลี่ยนไปเป็นโรคที่ลุกลามในหนูที่มีรูปแบบเป็นมะเร็งชนิดนี้ นักวิจัยยังได้ทดสอบสารประกอบของยาที่ยับยั้ง DUSP6 และพบว่าสารประกอบนี้ใช้ได้เฉพาะสำหรับการวิจัยในสัตว์เท่านั้น หยุดการลุกลามของโรคเรื้อรังไปสู่โรคที่ลุกลามในหนูทดลองสองแบบที่แตกต่างกันของมะเร็ง และในหนูที่มีเนื้องอกในมนุษย์ที่สุ่มตัวอย่างจากผู้ป่วย การลดระดับ DUSP6 ทั้งจากพันธุกรรมและด้วยยายังลดการอักเสบในแบบจำลองเหล่านี้ด้วย

เนื่องจากยาที่ยับยั้ง DUSP6 ไม่สามารถใช้ได้สำหรับการทดลองทางคลินิกในมนุษย์ Stephen และเพื่อนร่วมงานของเขาจึงสนใจที่จะสำรวจวิธีการรักษาที่ยับยั้งโมเลกุลอื่นที่พวกเขาพบว่าถูกกระตุ้นที่ปลายน้ำของ DUSP6 และทำให้ผลเสียของ DUSP6 ยืดเยื้อ มียาในการทดลองทางคลินิกที่ยับยั้งโมเลกุลปลายน้ำนี้ ซึ่งเรียกว่า RSK1 ทีมของนายแพทย์สตีเฟนสนใจที่จะตรวจสอบยาเหล่านี้เพื่อหาศักยภาพในการสกัดกั้นการเปลี่ยนแปลงที่เป็นอันตรายจากโรคเรื้อรังไปสู่โรคที่ลุกลาม และจัดการกับการต่อต้านการยับยั้ง JAK2

“การทดลองทางคลินิกในอนาคตอาจลงทะเบียนผู้ป่วยเนื้องอกที่มีเซลล์มะเร็งต่อมน้ำเหลืองซึ่งใช้สารยับยั้ง JAK2 และแสดงหลักฐานว่าโรคของพวกเขาแย่ลง” นายแพทย์สตีเฟนกล่าว “ในเวลานั้น เราอาจเพิ่มชนิดของสารยับยั้ง RSK ซึ่งขณะนี้อยู่ในการทดลองในการบำบัดของพวกเขา เพื่อดูว่าจะช่วยยับยั้งการลุกลามของโรคไปสู่มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันชนิดไมอิลอยด์ชนิดเฉียบพลันชนิดทุติยภูมิหรือไม่ สารยับยั้ง RKS ที่พัฒนาขึ้นใหม่อยู่ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 สำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านม ดังนั้น เราหวังว่างานของเราจะเป็นรากฐานที่มีแนวโน้มในการพัฒนากลยุทธ์การรักษาใหม่สำหรับผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดเรื้อรังนี้”

แหล่งข้อมูล: Washington University School of Medicine

ก้อง ที, et al. DUSP6 เป็นสื่อกลางในการต่อต้านการยับยั้ง JAK2 และผลักดันการลุกลามของมะเร็งเม็ดเลือดขาว วารสารมะเร็งธรรมชาติ. 29 ธันวาคม 2565.