ยาซาฟินาไมด์ต้านพาร์กินสันชนิดใหม่

ในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2560 องค์การอาหารและยาได้อนุมัติให้ซาฟินาไมด์ (Xadago) ใช้ทางคลินิกในสหรัฐอเมริกา ซาฟินาไมด์เป็นยาชนิดใหม่ที่ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาในการรักษาโรคพาร์กินสันในรอบกว่า 10 ปี เป็นวิธีการรักษาแบบเสริมหรือเสริม ใช้ร่วมกับเลโวโดปา

โรคพาร์กินสันอธิบาย

โรคพาร์กินสันเป็นโรคเกี่ยวกับการเคลื่อนไหวที่ค่อยๆ ดำเนินไป และมักเริ่มเมื่ออายุประมาณ 60 ปี อาการต่างๆ ได้แก่ ตัวสั่น ตึง เคลื่อนไหวช้า และทรงตัวไม่ดี โรคนี้ส่งผลให้เกิดปัญหาในการเดิน การพูด และกิจกรรมประจำวันอื่นๆ ในชีวิตประจำวัน ในสหรัฐอเมริกา ประมาณ 50,000 คนได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคพาร์กินสันในแต่ละปี

แม้ว่าจะไม่มีวิธีรักษาโรคพาร์กินสัน แต่ก็มีการรักษาที่ช่วยในการจัดการอาการ ได้แก่:

• เลโวโดปา
• โดปามีน อะโกนิสต์ (เช่น อะโพมอร์ฟีน โบรโมไครทีน โรปินิโรล และปรามิเพกโซล)
• สารยับยั้ง monoamine oxidase หรือสารยับยั้ง MAO-B (เช่น selegeline และ rasagaline)
• สารยับยั้ง catechol-O-methyl-transferase (COMT) (เช่น entacapone และ tolcapone)
• อะมันตาดีน
• ยา anticholinergic เช่น Artane และ Cogentin (มักให้กับคนอายุน้อยกว่าที่อาการสั่นเป็นอาการหลัก)

น่าเสียดายที่ไม่มีวิธีการรักษาที่ชะลอหรือหยุดการลุกลามของโรคพาร์กินสัน

เลโวโดปาเป็นยาที่มีศักยภาพและโดดเด่นที่สุดในการรักษาโรคพาร์กินสัน อย่างไรก็ตาม ผลกระทบของมันมักจะเสื่อมสภาพไปตามกาลเวลา และสามารถนำไปสู่ผลข้างเคียงด้านลบ ซึ่งรวมถึงดายสกิน

ยาต่างๆ รวมถึงสารยับยั้ง COMT, ตัวเร่งปฏิกิริยา dopamine และการรักษาที่ไม่ใช่ dopaminergic เช่น การรักษาด้วย anticholinergic และ amantadine สามารถใช้เป็นทางเลือกแทน levodopa นอกเหนือจาก levodopa หรือใช้ร่วมกับยาอื่น

ในผู้ที่เป็นโรคพาร์กินสันขั้นสูง เมื่อยาล้มเหลว อาจพิจารณาการกระตุ้นสมองส่วนลึก (การผ่าตัดสมอง) เพื่อช่วยบรรเทาอาการได้

โดยปกติ ยาจะสงวนไว้สำหรับผู้ที่มีอาการรุนแรงมากพอที่จะรบกวนกิจกรรมในชีวิตประจำวัน ยาเลโวโดปามักเป็นยาที่เหมาะสำหรับผู้ที่มีอายุ 65 ปีขึ้นไปที่มีไลฟ์สไตล์ที่อ่อนแอ ผู้ที่มีอายุน้อยกว่า 65 ปีสามารถรักษาด้วยตัวเอกโดปามีน

ยาเริ่มต้นที่ขนาดยาที่มีประสิทธิภาพต่ำที่สุด และการรักษามักจะล่าช้าออกไปให้นานที่สุด อย่างไรก็ตาม การวิจัยที่สนับสนุนหลักการชี้นำของ “เริ่มต้นต่ำและไปช้าๆ” ด้วยโดสของเลโวโดปานั้นผสมกัน ตามที่ผู้เขียนปีเตอร์เจนเนอร์:

“การแนะนำของแอล-โดปา [levodopa] ในผู้ที่มีระยะเวลาเป็นโรคนานขึ้นหรือได้รับในปริมาณสูงอาจส่งผลให้ระยะเวลามีผลดีสั้นลงก่อนที่ภาวะแทรกซ้อนของมอเตอร์จะปรากฏขึ้น เมื่อเร็ว ๆ นี้ การรักษาขนาดยา L-dopa ให้ต่ำกว่า 400 มก. ต่อวันใน PD ระยะแรกแสดงให้เห็นว่าช่วยลดความเสี่ยงของการเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะดายสกินได้”

อย่างไรก็ตาม Jenner ได้กล่าวต่อไปว่า:

“การใช้ L-dopa ในระยะแรกยังแสดงให้เห็นว่าเป็นการรักษาอาการทางมอเตอร์ที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดและไม่ส่งผลต่อความเสี่ยงในระยะยาวของ dyskinesia”

หลักฐานที่ขัดแย้งกันดังกล่าวตอกย้ำว่าเรารู้เพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับพยาธิวิทยาและการรักษาโรคพาร์กินสัน

มันทำงานอย่างไร?

ในผู้ที่เป็นโรคพาร์กินสัน สมองผลิตสารสื่อประสาทที่เรียกว่าโดปามีนไม่เพียงพอ เซลล์ที่ผลิตโดปามีนตายหรือเสื่อมสภาพ โดปามีนจำเป็นสำหรับการควบคุมและการเคลื่อนที่ของมอเตอร์อย่างเหมาะสม

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โดปามีนส่งสัญญาณในสมองที่เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนไหวที่ราบรื่นและมีจุดมุ่งหมาย เช่น การกิน การเขียน และการพิมพ์ เช่นเดียวกับเซเลเจลีนและราซากาลีน ซาฟินาไมด์เป็นสารยับยั้ง MAO-B ชนิดหนึ่ง ซึ่งป้องกันการสลายตัวของโดปามีนและทำให้ระดับของโดปามีนเพิ่มขึ้นในสมอง

น่าสังเกตว่า ซาฟินาไมด์ยังปรับการปลดปล่อยกลูตาเมตอีกด้วย อย่างไรก็ตาม ไม่ทราบผลเฉพาะของการกระทำนี้ต่อการกระทำการรักษาของยา

แตกต่างจากตัวยับยั้ง MAO-B อื่น ๆ ซึ่งสามารถกำหนดได้เพียงอย่างเดียวสำหรับผู้ที่เป็นโรคพาร์กินสันในระยะเริ่มแรก ซาฟินาไมด์มีจุดประสงค์เพื่อใช้ร่วมกับยาต้านพาร์กินสันประเภทอื่นสำหรับโรคระยะหลัง โดยเฉพาะอย่างยิ่งเลโวโดปาและตัวเร่งปฏิกิริยาโดปามีน .

เมื่อผู้คนเริ่มรักษาอาการพาร์กินสันครั้งแรก ยามักจะทำงานได้ดีและควบคุมอาการได้ตลอดทั้งวัน อย่างไรก็ตาม ระหว่าง 5 ถึง 10 ปี ประสิทธิภาพของยาพาร์กินสันแบบธรรมดาลดลงในหลายๆ คน และการควบคุมอาการจะบรรเทาได้ยากขึ้น

โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ที่เป็นโรคพาร์กินสันระยะกลางถึงระยะสุดท้าย การเคลื่อนไหวของกล้ามเนื้อผิดปกติหรือการเคลื่อนไหวของกล้ามเนื้อโดยไม่ตั้งใจ (ดายสกินและการแช่แข็ง) เริ่มเกิดขึ้น

อาการ Dyskinesia เด่นชัดที่สุดในผู้ที่รับประทาน levodopa และเป็นผลข้างเคียงจากการรักษาด้วยยา การปรากฏตัวของ dyskinesia เป็นลางไม่ดีเกี่ยวกับการพยากรณ์โรคและควรล่าช้าให้นานที่สุด นอกจากนี้ อาการที่ไม่เกี่ยวกับการเคลื่อนไหว เช่น ภาวะสมองเสื่อม ภาวะซึมเศร้า และอาการประสาทหลอน ซึ่งได้รับผลกระทบเพียงเล็กน้อยจากการใช้ยาโดปามีนก็กลายเป็นปัญหาเช่นกัน

ผู้ป่วยที่สูญเสียการชดเชยหลังจากการรักษาที่เพียงพอและใช้เวลานานจะรักษาได้ยากในรูปแบบที่คงไว้ซึ่งความคล่องตัวและคุณภาพชีวิต

กล่าวอีกนัยหนึ่ง เมื่อเลโวโดปาหยุดทำงานเช่นกัน ส่วนหนึ่งเป็นเพราะเราไม่เข้าใจพยาธิสภาพของการลดค่าชดเชยนี้ จึงเป็นเรื่องยากที่จะให้ผู้คนกลับมาที่การตรวจวัดพื้นฐานที่คงที่และคุณภาพชีวิตที่เคยประสบมาก่อนในระหว่างเกิดโรคเมื่อเลโวโดปาและสารโดปามีนอื่น ๆ กำลังทำงาน

ยิ่งกว่านั้น แม้ว่าปัญหาของมอเตอร์จะถูกควบคุม แต่ปัญหาที่ไม่ใช่ของมอเตอร์ เช่น ความผิดปกติทางอารมณ์ ความผิดปกติของการนอนหลับ และภาวะสมองเสื่อมกลายเป็นปัญหาสำหรับผู้ที่เป็นโรคพาร์กินสันระยะสุดท้าย

น่าเสียดายที่เราไม่สามารถคาดเดาได้ว่าผู้ป่วยโรคพาร์กินสันระยะสุดท้ายรายใดจะเกิดความผันผวนและภาวะแทรกซ้อนของมอเตอร์ โดยรวมแล้ว เชื่อว่าระยะเวลาของโรค ระยะของโรค ระยะเวลาในการรักษาด้วยเลโวโดปา ปริมาณยาเลโวโดปา เพศ และน้ำหนักตัว ล้วนเชื่อว่ามีบทบาทในการลดค่าชดเชยในที่สุด

ในเวลาและนอกเวลา

“ON time” หมายถึงช่วงเวลาที่ยาทำงานได้อย่างเพียงพอและควบคุมอาการของโรคพาร์กินสันได้

“เวลาปิด” หมายถึงช่วงเวลาที่ยาหมดฤทธิ์และอาการของโรคพาร์กินสัน เช่น อาการสั่น อาการเกร็ง และการเดินลำบากปรากฏขึ้นอีก

การเพิ่มซาฟินาไมด์ในสูตรยาของผู้ที่เป็นโรคพาร์กินสันขั้นสูงที่รับประทานเลโวโดปา จะเพิ่มระยะเวลาในการเปิดร่างกายและลดเวลาหยุดทำงาน

การทดลองทางคลินิกซาฟินาไมด์

ผลลัพธ์จากการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มสองครั้งได้ให้ความกระจ่างถึงประโยชน์ที่เป็นไปได้ของการใช้ซาฟินาไมด์ในผู้ที่เป็นโรคพาร์กินสันขั้นสูง ผู้เข้าร่วมเหล่านี้ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคพาร์กินสันในระยะเวลาสามหรือห้าปี

การทดลองทางคลินิกครั้งแรกประเมินผู้เข้าร่วม 669 รายที่มีความผันผวนของมอเตอร์ผู้เข้าร่วมเหล่านี้อาจได้รับซาฟินาไมด์นอกเหนือจากยารักษาโรคพาร์กินสันอื่นๆ หรือยาหลอก (ไม่มีซาฟินาไมด์) และยารักษาโรคพาร์กินสันอื่นๆ

เวลา ON เฉลี่ยสำหรับผู้เข้าร่วมอยู่ระหว่าง 9.3 ถึง 9.5 ชั่วโมง หลังจากหกเดือนของการทดสอบ เวลา ON เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยทั้งสองกลุ่ม อย่างไรก็ตาม เวลาเปิดจะนานขึ้นประมาณ 30 นาทีในผู้ที่รับประทานซาฟินาไมด์

หลังจากการรักษาสองปี เวลา ON เฉลี่ยยังคงเท่าเดิมในผู้ที่รับประทานซาฟินาไมด์ แต่ลดลงในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก ดังนั้นหลังจากผ่านไป 2 ปีโดยเฉลี่ยแล้ว ผู้เข้าร่วมที่รับประทานซาฟินาไมด์ร่วมกับเลโวโดปาและยารักษาโรคพาร์กินสันอื่นๆ จะได้รับการรักษาโรคพาร์กินสันอย่างมีประสิทธิผลอีกประมาณหนึ่งชั่วโมง

ที่น่าสังเกตคือ ซาฟินาไมด์ลดเวลา OFF ลงได้ประมาณ 35 นาที จำไว้ว่าเวลา OFF หมายถึงช่วงเวลาที่ยาต้านพาร์กินสันหมดฤทธิ์ และอาการเช่นอาการสั่นจะรุนแรงขึ้นอีกครั้ง

นอกจากการยืดเวลา ON และเวลา OFF ให้สั้นลงแล้ว ซาฟินาไมด์ยังช่วยปรับปรุงการเคลื่อนไหว (คะแนนมอเตอร์) สำหรับผู้ที่รับยา นอกจากนี้ ในปริมาณที่สูงขึ้น ซาฟินาไมด์ยังช่วยในเรื่องการใช้ชีวิตประจำวันและคุณภาพชีวิตด้วย

ในทำนองเดียวกัน ผลจากการทดลองครั้งที่สองซึ่งมีผู้เข้าร่วม 549 คน แนะนำให้เพิ่มเวลา ON ประมาณหนึ่งชั่วโมงในผู้ที่รับประทานซาฟินาไมด์ เมื่อเทียบกับผู้ที่ได้รับยาหลอกเช่นเดียวกับการลดเวลาปิด นอกจากนี้ยังสังเกตเห็นการปรับปรุงการทำงานและคะแนนคุณภาพชีวิต

ผลข้างเคียงเชิงลบของซาฟินาไมด์

เนื่องจากผลข้างเคียงที่เป็นลบ 3.7 เปอร์เซ็นต์ของผู้เข้าร่วมที่ใช้ซาฟินาไมด์จึงออกจากการทดลองทางคลินิกเมื่อเทียบกับ 2.4 เปอร์เซ็นต์ของผู้ที่ได้รับยาหลอก

อาการข้างเคียงที่พบได้บ่อยในระหว่างการทดลองทางคลินิกเหล่านี้มีดังต่อไปนี้:

• การเคลื่อนไหวกระตุกหรือกระจัดกระจาย (เช่น ดายสกิน)
• น้ำตก
• คลื่นไส้
• นอนไม่หลับ

จากอาการเหล่านี้ อาการดายสกินนั้นพบได้บ่อยในผู้ที่ใช้ซาฟินาไมด์ประมาณสองเท่าเมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่ได้รับ (เช่น ผู้ที่ได้รับยาหลอก)

ผลข้างเคียงที่พบได้น้อยแต่ร้ายแรงกว่า ได้แก่:

• ทำให้ความดันโลหิตสูงขึ้น
• ภาพหลอนและพฤติกรรมทางจิต
• หลับระหว่างวัน
• serotonin syndrome (เมื่อใช้กับสารยับยั้ง MAO, ยากล่อมประสาทและ opioids)
• ปัญหาเกี่ยวกับการควบคุมแรงกระตุ้นหรือพฤติกรรมบีบบังคับ (คิดว่า OCD)
• ไข้และสับสน
• ปัญหาจอประสาทตา

นี่คือยาบางชนิดที่คุณไม่ควรรับประทานหากคุณกำลังใช้ซาฟินาไมด์ด้วย:

• ยากล่อมประสาทบางชนิด (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, tricyclics และ tetracyclics)
• ไซโคลเบนซาพรีน
• dextromorphan (พบในยาแก้ไอบางชนิด)
• ฝิ่น
• สาโทเซนต์จอห์น

แม้ว่าผู้ที่มีความบกพร่องทางไตสามารถใช้ซาฟินาไมด์ได้ แต่ผู้ที่มีปัญหาตับอย่างรุนแรงก็ไม่ควรรับประทานยา

บรรทัดล่าง

ซาฟินาไมด์มีประโยชน์มากที่สุดในผู้ที่เป็นโรคพาร์กินสันระยะกลางถึงปลาย ซึ่งมีอาการผิดปกติของการเคลื่อนไหว (เช่น ดายสกิน) และประสิทธิผลของยาลดลง (เช่น เวลาหยุดทำงาน) ซาฟินาไมด์อาจเป็นการรักษาเสริมสำหรับการรักษาเบื้องต้นด้วยเลโวโดปาได้ดีกว่าการรักษาเสริมอื่นๆ รวมถึงสารยับยั้ง MAO-B อื่นๆ และสารยับยั้ง COMT Safinamide สามารถใช้ร่วมกับ levodopa และยา antiparkinson อื่น ๆ Safinamide ไม่ได้ใช้เพียงอย่างเดียว

ผลข้างเคียงด้านลบที่พบบ่อยที่สุดของซาฟินาไมด์คือดายสกินหรือการเคลื่อนไหวโดยไม่สมัครใจเพิ่มขึ้น ผู้ที่มีปัญหาตับอย่างรุนแรงหรือผู้ที่รับประทานยากล่อมประสาทหรือยาอื่นๆ ไม่ควรใช้ซาฟินาไมด์