เหตุใดยีนต้านมะเร็งจึงมีความสำคัญในมะเร็ง

ยีนต้านเนื้องอกสร้างโปรตีนที่ควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์ และมีบทบาทสำคัญในการป้องกันการพัฒนาของเซลล์มะเร็ง

เมื่อยีนต้านเนื้องอกถูกเปลี่ยนแปลงหรือหยุดทำงานเนื่องจากการกลายพันธุ์ (ไม่ว่าจะเกิดขึ้นตั้งแต่แรกเกิดหรือเกิดขึ้นในภายหลัง) ยีนจะสร้างโปรตีนที่มีประสิทธิภาพในการควบคุมการเจริญเติบโตและ/หรือการซ่อมแซมเซลล์น้อยลง ผลที่ได้คือการเติบโตของเซลล์ที่เสียหายหรือผิดปกติซึ่งนำไปสู่การเจริญเติบโตที่ไม่สามารถควบคุมได้และการพัฒนาของเนื้องอกมะเร็ง

ยีนต้านเนื้องอกยังเป็นที่รู้จักกันในนามแอนติโคยีนหรือยีนที่สูญเสียหน้าที่

ประเภทของยีนต้านเนื้องอก

ยีนต้านเนื้องอกมีสามประเภทหลัก แต่ละประเภทมีหน้าที่ต่างกัน:

1. บอกให้เซลล์ช้าลงและหยุดแบ่งตัว
2. ซ่อมแซมความเสียหายต่อ DNA ของเซลล์ที่เกิดจากการแบ่งตัวและอาจนำไปสู่มะเร็ง
3. ทำให้เซลล์ที่เสียหายเริ่มกระบวนการที่เรียกว่าการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้หรือการตายของเซลล์

ยีนต้านมะเร็งกับยีนต้านเนื้องอก

ยีนหลักสองประเภทเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของมะเร็ง: ยีนเนื้องอกและยีนต้านเนื้องอก คำว่า oncogenes หมายถึง “ยีนมะเร็ง” อย่างแท้จริง และยีนเหล่านี้ส่งผลให้เกิดการเจริญเติบโตของเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้ (Proto-oncogenes เป็นยีนที่ช่วยให้เซลล์เติบโต และเมื่อกลายพันธุ์เพื่อให้ทำงานได้ไม่ดีจะเรียกว่ามะเร็ง)

ยีนต้านเนื้องอกนั้นอธิบายได้ง่ายกว่าโดยใช้การเปรียบเทียบ

ความคล้ายคลึงในการขับขี่: ยีนต้านเนื้องอกคือตัวเบรก

การวิจัยโรคมะเร็งกำลังเจาะลึกลงไปในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมากขึ้นเรื่อยๆ เนื่องจาก “สวิตช์เปิดและปิด” สำหรับมะเร็งที่ค้นพบ อาจทำให้มีเทคนิคและสับสนได้ ดังนั้นการคิดว่าเซลล์เป็นเหมือนรถยนต์จึงอาจช่วยได้

แต่ละเซลล์มีคันเร่งและเบรก ในรถธรรมดาทั้งสองทำงานได้ดี หลายขั้นตอนช่วยให้สมดุลเพื่อให้รถทั้งคู่เคลื่อนตัวได้มั่นคงแต่ไม่ชน

มะเร็งเริ่มต้นด้วยชุดของการกลายพันธุ์ในยีน ยีนทำหน้าที่เป็นพิมพ์เขียวสำหรับสร้างโปรตีนที่มีหน้าที่ต่างกัน การกลายพันธุ์บางอย่างไม่ใช่เรื่องใหญ่—พวกมันดำเนินไปอย่างเงียบ ๆ และไม่ยุ่งกับอะไรเลย พวกเขาเรียกว่าการกลายพันธุ์ของผู้โดยสาร

จากนั้นเราก็มาถึงการกลายพันธุ์ของไดรเวอร์ คนขับสามารถตัดสินใจว่าจะไปเร็วหรือช้าเกินไป และการกลายพันธุ์ของไดรเวอร์เหล่านี้เองที่ขับเคลื่อนการเติบโตของเซลล์มะเร็ง

มะเร็งอาจเกี่ยวข้องกับปัญหาของตัวเร่งปฏิกิริยาหรือเบรก แต่บ่อยครั้งที่ความเสียหายต่อทั้งยีนมะเร็งและยีนต้านเนื้องอกเกิดขึ้นก่อนที่มะเร็งจะพัฒนา กล่าวคือ ต้องเหยียบคันเร่งกับพื้นและเบรกต้องทำงานผิดปกติ ความจริงที่ว่ามะเร็งมักต้องการการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันหลายประการ ส่วนหนึ่งเป็นสาเหตุที่ทำให้มะเร็งพบได้บ่อยในผู้สูงอายุ เวลามากขึ้นช่วยให้เกิดการกลายพันธุ์มากขึ้น

ใช้การเปรียบเทียบนี้ในการอ้างอิงถึงยีนต้านเนื้องอกประเภทต่างๆ ที่ระบุไว้ข้างต้น:

• บางชนิดมีหน้าที่ในการเหยียบเบรก
• ซ่อมเบรคแตกบ้าง
• คนอื่นลากรถออกไปทั้งๆที่ซ่อมไม่ได้

การถ่ายทอดทางพันธุกรรมและเนื้องอกกับยีนต้านเนื้องอก

มีความแตกต่างที่สำคัญหลายประการระหว่างยีนเนื้องอกและยีนต้านเนื้องอกในมะเร็ง

โดยทั่วไปแล้ว เชื้อก่อมะเร็งมีความสำคัญ ในร่างกายของเรา เรามีโครโมโซมแต่ละชุดสองชุดและยีนสองชุด ชุดหนึ่งมาจากพ่อแม่ของเราแต่ละคน ด้วยยีนที่โดดเด่น จำเป็นต้องกลายพันธุ์เพียงหนึ่งในสองสำเนาหรือผิดปกติเพื่อให้เกิดผลด้านลบ

ยกตัวอย่างเช่น ตาสีน้ำตาล หากผู้คนได้รับยีนตาสีน้ำตาลหนึ่งสำเนาและยีนตาสีฟ้าหนึ่งชุด สีตาของพวกเขาจะเป็นสีน้ำตาลเสมอ ในการเปรียบเทียบรถยนต์ ใช้ยีนกลายพันธุ์เพียงสำเนาเดียวที่ควบคุมคันเร่งเพื่อให้รถวิ่งออกจากการควบคุม

ในทางตรงกันข้ามยีนต้านเนื้องอกมีแนวโน้มที่จะถอย นั่นก็เหมือนกับว่าคุณต้องการยีนสองตัวสำหรับดวงตาสีฟ้าเพื่อที่จะมีตาสีฟ้า ยีนต้านสองตัวต้องได้รับความเสียหายทั้งคู่ เพื่อที่จะมีส่วนทำให้เกิดมะเร็ง

สิ่งสำคัญคือต้องสังเกตว่าความสัมพันธ์ระหว่างยีนมะเร็งและยีนต้านเนื้องอกนั้นซับซ้อนกว่านี้มาก และทั้งสองมักจะเกี่ยวพันกัน ตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์ในยีนต้านอาจส่งผลให้เกิดโปรตีนที่ไม่สามารถซ่อมแซมการกลายพันธุ์ในยีนมะเร็งได้ และปฏิกิริยานี้จะขับเคลื่อนกระบวนการไปข้างหน้า

ยีนต้านเนื้องอกและ “สมมติฐาน 2 Hit”

การทำความเข้าใจลักษณะถอยของยีนต้านเนื้องอกจะเป็นประโยชน์ในการทำความเข้าใจความโน้มเอียงทางพันธุกรรมและมะเร็งทางพันธุกรรม

ตัวอย่างของยีนต้านเนื้องอก ได้แก่ ยีน BRCA1/BRCA2 หรือที่เรียกว่า “ยีนมะเร็งเต้านม” ผู้ที่มีการกลายพันธุ์ในยีนเหล่านี้มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นในการเป็นมะเร็งเต้านม (รวมถึงมะเร็งอื่นๆ)

อย่างไรก็ตาม ไม่ใช่ทุกคนที่มียีนดังกล่าวจะเป็นมะเร็งเต้านม สำเนาแรกของยีนเหล่านี้มีการกลายพันธุ์ตั้งแต่แรกเกิด แต่มันไม่ได้เกิดขึ้นจนกระทั่งการกลายพันธุ์อื่นเกิดขึ้นหลังคลอด (การกลายพันธุ์ที่ได้มาหรือการกลายพันธุ์ของโซมาติก) ที่สร้างโปรตีนซ่อมแซมที่ผิดปกติซึ่งเพิ่มความเสี่ยงของมะเร็ง

สิ่งสำคัญคือต้องสังเกตว่ามียีนหลายตัวที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนามะเร็งเต้านม (ไม่ใช่แค่ยีน BRCA) ซึ่งมีการทดสอบทางพันธุกรรม และหลายยีนเหล่านี้คิดว่าเป็นยีนต้านเนื้องอก

ลักษณะถอยนี้คือสิ่งที่ถูกอ้างถึงใน “สมมติฐาน 2 ครั้ง” ของโรคมะเร็ง สำเนาแรก (ในตัวอย่างข้างต้น สำเนาที่สืบทอดมาของยีนที่มีข้อบกพร่อง) เป็นการโจมตีครั้งแรก และการกลายพันธุ์ในภายหลังในสำเนาอื่นของยีนในช่วงหลังของชีวิตคือการโจมตีครั้งที่สอง

สิ่งที่ควรทราบก็คือการมี “2 ครั้ง” เพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอที่จะนำไปสู่มะเร็ง ความเสียหายต่อเซลล์ดีเอ็นเอ (จากสิ่งแวดล้อมหรือจากกระบวนการเผาผลาญตามปกติในเซลล์) จะต้องเกิดขึ้น และยีนปราบปรามเนื้องอกที่กลายพันธุ์ทั้งสองสำเนาไม่สามารถสร้างโปรตีนที่มีประสิทธิภาพเพื่อซ่อมแซมความเสียหายได้

ยีนต้านเนื้องอกและมะเร็งทางพันธุกรรม

ตามรายงานของ American Cancer Society กลุ่มอาการของโรคมะเร็งที่สืบทอดมามีสัดส่วนระหว่าง 5% ถึง 10% ของมะเร็งแต่จากการศึกษาพบว่าร้อยละของมะเร็งที่เกิดจากยีนเหล่านี้อาจสูงกว่ามากขณะนี้มีการตรวจคัดกรองทางพันธุกรรมสำหรับกลุ่มอาการเหล่านี้หลายกลุ่ม แต่ในหลายกรณี การตรวจไม่พบความโน้มเอียงทางพันธุกรรมกับการทดสอบ ในกรณีนี้ จะมีประโยชน์มากสำหรับคนที่ทำงานร่วมกับที่ปรึกษาทางพันธุกรรมที่อาจเข้าใจความเสี่ยงมากขึ้นโดยพิจารณาจากประวัติครอบครัว

สองบทบาทพื้นฐานของยีนต้านเนื้องอก: ผู้รักษาประตูและผู้ดูแล

ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ ยีนต้านเนื้องอกอาจทำหน้าที่เป็น “การเบรก” ของรถในสามวิธีหลัก แต่ยับยั้งการเติบโตของเซลล์ ซ่อมแซม DNA ที่แตกหัก หรือทำให้เซลล์ตาย ยีนต้านเนื้องอกประเภทนี้ถือได้ว่าเป็นยีน “เฝ้าประตู”

ทว่ายีนต้านเนื้องอกบางตัวยังทำหน้าที่ในบทบาทของผู้ดูแลมากกว่า ยีนเหล่านี้สร้างโปรตีนที่ดูแลและควบคุมการทำงานหลายอย่างของยีนอื่นๆ เพื่อรักษาความเสถียรของดีเอ็นเอ

ในตัวอย่างด้านล่าง ฟังก์ชัน Rb, APC และ p53 เป็นผู้รักษาประตู ในทางตรงกันข้าม ยีน BRCA1/BRCA2 ทำหน้าที่เป็นผู้ดูแลและควบคุมการทำงานของโปรตีนอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์

ตัวอย่าง

มีการระบุยีนต้านเนื้องอกที่แตกต่างกันจำนวนมาก และมีแนวโน้มว่าจะมีการระบุยีนอีกจำนวนมากในอนาคต

ประวัติศาสตร์

ยีนต้านเนื้องอกถูกระบุครั้งแรกในเด็กที่มีเรติโนบลาสโตมา ในเรติโนบลาสโตมา ตรงกันข้ามกับยีนต้านเนื้องอกหลายชนิด ยีนเนื้องอกที่สืบทอดมานั้นมีความโดดเด่น ดังนั้นจึงยอมให้มะเร็งเกิดขึ้นได้ในเด็กเล็ก หากผู้ปกครองคนใดคนหนึ่งมียีนที่กลายพันธุ์ ลูกร้อยละ 50 จะได้รับยีนดังกล่าวและเสี่ยงต่อการเป็นโรคเรติโนบลาสโตมา

ตัวอย่างทั่วไป

ตัวอย่างของยีนต้านมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง ได้แก่:

• RB: ยีนต้านที่รับผิดชอบต่อเรติโนบลาสโตมา
• ยีน p53: ยีน p53 สร้างโปรตีน p53 ซึ่งควบคุมการซ่อมแซมยีนในเซลล์ การกลายพันธุ์ในยีนนี้เกี่ยวข้องกับมะเร็งประมาณ 50 เปอร์เซ็นต์ การกลายพันธุ์ที่สืบทอดมาในยีน p53 นั้นพบได้น้อยกว่าการกลายพันธุ์ที่ได้มาและส่งผลให้เกิดภาวะทางพันธุกรรมที่เรียกว่า Li Fraumeni syndrome รหัส p53 สำหรับโปรตีนที่บอกให้เซลล์ตายหากเซลล์ได้รับความเสียหายเกินกว่าจะซ่อมแซมได้ ซึ่งเป็นกระบวนการที่เรียกว่าอะพอพโทซิส
• ยีน BRCA1/BRCA2: ยีนเหล่านี้มีส่วนรับผิดชอบต่อมะเร็งเต้านมประมาณ 5 ถึง 10 เปอร์เซ็นต์ แต่ทั้งการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 และการกลายพันธุ์ของยีน BRCA2 นั้นสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของมะเร็งชนิดอื่นเช่นกัน (BRCA2 ยังเชื่อมโยงกับความเสี่ยงมะเร็งปอดที่เพิ่มขึ้นในสตรี)
• ยีน APC: ยีนเหล่านี้เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของมะเร็งลำไส้ใหญ่ในผู้ที่มี polyposis adenomatous ในครอบครัว
• ยีน PTEN: ยีน PTEN เป็นหนึ่งในยีนที่ไม่ใช่ BRCA ที่สามารถเพิ่มความเสี่ยงของการเป็นมะเร็งเต้านมในสตรี (ความเสี่ยงสูงถึง 85 เปอร์เซ็นต์ตลอดชีวิต) มีความเกี่ยวข้องกับทั้ง PTEN hamartoma tumor syndrome และ Cowden syndrome รหัสยีนของโปรตีนที่ช่วยในการเจริญเติบโตของเซลล์ แต่ยังช่วยให้เซลล์เกาะติดกัน เมื่อยีนกลายพันธุ์ มีความเสี่ยงมากขึ้นที่เซลล์มะเร็งจะ “แตกออก” หรือแพร่กระจายออกไป

ในปัจจุบัน มีการระบุยีนต้านเนื้องอกของมนุษย์มากกว่า 1200 ยีน มหาวิทยาลัยเท็กซัสมีฐานข้อมูลยีนต้านเนื้องอกที่แสดงรายการยีนเหล่านี้จำนวนมาก

ยีนต้านเนื้องอกและการรักษามะเร็ง

การทำความเข้าใจยีนต้านเนื้องอกอาจช่วยอธิบายได้เล็กน้อยว่าทำไมการรักษา เช่น เคมีบำบัด จึงไม่รักษามะเร็งให้หายขาด การรักษามะเร็งบางชนิดทำงานเพื่อกระตุ้นเซลล์ให้ฆ่าตัวตาย เนื่องจากยีนต้านเนื้องอกบางชนิดทำให้เกิดกระบวนการอะพอพโทซิส (การตายของเซลล์) เมื่อทำงานไม่ถูกต้อง เซลล์มะเร็งจึงอาจไม่สามารถผ่านกระบวนการอะพอพโทซิสได้เหมือนที่เซลล์อื่นๆ อาจทำ

การเรียนรู้เกี่ยวกับหน้าที่ของยีนต้านเนื้องอกและมะเร็งเนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับการก่อตัวของมะเร็ง ตลอดจนลักษณะเฉพาะของเซลล์มะเร็งและความแตกต่างของเซลล์มะเร็งจากเซลล์ปกติ สามารถช่วยให้นักวิจัยมองหาวิธีการใหม่ในการระบุบุคคลที่มีความเสี่ยงต่อมะเร็งและ เพื่อรักษามะเร็งที่เกิดขึ้น

ผู้เชี่ยวชาญรู้ว่าไม่ใช่แค่การเปลี่ยนแปลงในจีโนมเท่านั้นที่มีความสำคัญ แต่การปรับเปลี่ยนวิธีการแสดงออกของยีนโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม (เรียกว่าอีพีเจเนติกส์) มีบทบาทในการเกิดมะเร็ง เป็นไปได้ว่าการเปลี่ยนแปลงในสภาพแวดล้อมของเนื้อเยื่อของเราอาจส่งผลต่อ “การแสดงออก” ของโปรตีนต้านเนื้องอกที่ทำโดยยีนเหล่านี้

ตัวอย่างเช่น งานวิจัยชิ้นหนึ่งได้ศึกษาบทบาทของสมุนไพรในการกระตุ้นโมเลกุลต้านเนื้องอกและการศึกษาอื่น ๆ อีกหลายชิ้นได้ศึกษาบทบาทของรูปแบบการบริโภคอาหารในการกระตุ้นการยับยั้งเนื้องอก