สารยับยั้ง PD-1 และ PD-L1

PD-1 inhibitors และ PD-L1 inhibitors คืออะไร?

สารยับยั้ง PD-1 และสารยับยั้ง PD-L1 เป็นกลุ่มของยาต้านมะเร็งตัวยับยั้งจุดตรวจที่ขัดขวางการทำงานของโปรตีนด่านภูมิคุ้มกัน PD-1 และ PDL1 ที่มีอยู่บนพื้นผิวของเซลล์ สารยับยั้งการตรวจภูมิคุ้มกันเกิดขึ้นเพื่อเป็นการรักษาระดับแนวหน้าสำหรับมะเร็งหลายชนิด

สารยับยั้ง PD-1 และ PD-L1 ทำหน้าที่ยับยั้งความสัมพันธ์ของลิแกนด์ 1 (PD-L1) ที่ตั้งโปรแกรมไว้กับตัวรับโปรตีนการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรม 1 (PD-1) การทำงานร่วมกันของโปรตีนที่ผิวเซลล์เหล่านี้เกี่ยวข้องกับการปราบปรามระบบภูมิคุ้มกันและเกิดขึ้นหลังจากการติดเชื้อเพื่อ จำกัด การฆ่าเซลล์เจ้าบ้านที่ไม่รู้อิโหน่อิเหน่และป้องกันโรคแพ้ภูมิตัวเอง จุดตรวจภูมิคุ้มกันนี้ยังทำงานในการตั้งครรภ์ตามการสร้างเนื้อเยื่อและมะเร็งชนิดต่างๆ

ประวัติศาสตร์

แนวคิดของการปิดกั้น PD-1 และ PD-L1 สำหรับการรักษามะเร็งได้รับการตีพิมพ์ครั้งแรกในปี 2544 บริษัท ยาเริ่มพยายามพัฒนายาเพื่อสกัดกั้นโมเลกุลเหล่านี้และได้มีการทดลองทางคลินิกครั้งแรกในปี 2549 โดยประเมิน nivolumab ในปี 2560 มีการทดลองทางคลินิกมากกว่า 500 ครั้งที่เกี่ยวข้องกับสารยับยั้ง PD-1 และ PD-L1 ในผู้ป่วยมากกว่า 20,000 คน ภายในสิ้นปี 2560 สารยับยั้ง PD-1 / PD-L1 ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษามะเร็ง 9 รูปแบบ

ภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็ง

ในสภาวะของโรคมะเร็งปฏิสัมพันธ์ของ PD-L1 กับเซลล์เนื้องอกกับ PD-1 บน T-cell จะช่วยลดสัญญาณการทำงานของ T-cell เพื่อป้องกันไม่ให้ระบบภูมิคุ้มกันโจมตีเซลล์เนื้องอก การใช้ตัวยับยั้งที่ขัดขวางการทำงานร่วมกันของ PD-L1 กับตัวรับ PD-1 สามารถป้องกันไม่ให้มะเร็งหลบเลี่ยงระบบภูมิคุ้มกันด้วยวิธีนี้ มีการทดลองใช้สารยับยั้ง PD-1 และ PD-L1 หลายตัวภายในคลินิกเพื่อใช้ในมะเร็งผิวหนังขั้นสูงมะเร็งปอดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กมะเร็งเซลล์ไตมะเร็งกระเพาะปัสสาวะและมะเร็งต่อมน้ำเหลือง Hodgkin รวมถึงมะเร็งชนิดอื่น ๆ

การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันด้วยสารยับยั้งการตรวจภูมิคุ้มกันเหล่านี้ดูเหมือนจะทำให้เนื้องอกหดตัวในผู้ป่วยจำนวนมากขึ้นในประเภทเนื้องอกที่กว้างขึ้นและมีความสัมพันธ์กับระดับความเป็นพิษที่ต่ำกว่าการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันอื่น ๆ ด้วยการตอบสนองที่คงทน อย่างไรก็ตาม de-novo และความต้านทานที่ได้รับยังคงพบได้ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ ดังนั้นสารยับยั้ง PD-L1 จึงถือเป็นประเภทยาที่มีแนวโน้มมากที่สุดสำหรับมะเร็งหลายชนิด

ผู้ป่วยบางรายไม่ตอบสนองต่อสารยับยั้ง PD-1 / PD-L1 องค์การอาหารและยาได้อนุมัติการตรวจหลายวิธีเพื่อวัดระดับของ PD-L1 ที่แสดงโดยเซลล์เนื้องอกเพื่อทำนายโอกาสในการตอบสนองต่อสารยับยั้ง พบว่าระดับ PD-L1 สามารถคาดการณ์การตอบสนองได้ดี ภาระการกลายพันธุ์ที่สูงขึ้นยังเป็นการทำนายการตอบสนองต่อสารต่อต้าน PD-1 / PD-L1

สารยับยั้ง PD-1 และ PD-L1 เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับ CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-related protein 4) inhibitors เช่น ipilimumab PD-1 และ CTLA-4 แสดงบนเซลล์ T ที่เปิดใช้งาน แต่ในระยะต่างๆของการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน

การทดลองทางคลินิกในปัจจุบันกำลังประเมินยาต้าน PD-1 และ PD-L1 ร่วมกับยาภูมิคุ้มกันบำบัดอื่น ๆ ที่ปิดกั้น LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 และ ICOS

การบำบัด

PD-1

เพมโบรลิซูแมบ (เดิมคือ MK-3475 หรือ lambrolizumab, Keytruda) ได้รับการพัฒนาโดย Merck และได้รับการอนุมัติครั้งแรกจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาในปี 2014 สำหรับการรักษามะเร็งผิวหนัง ต่อมาได้รับการอนุมัติสำหรับมะเร็งปอดชนิดไม่มีเซลล์ขนาดเล็กระยะแพร่กระจายและมะเร็งเซลล์สความัสที่ศีรษะและลำคอ ในปี 2560 ได้กลายเป็นยาภูมิคุ้มกันบำบัดตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้โดยพิจารณาจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมของเนื้องอกแทนที่จะเป็นที่ตั้งของเนื้องอก แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยที่มีภาระการกลายพันธุ์ที่ไม่เหมือนกันสูงกว่าในเนื้องอกของพวกเขาตอบสนองต่อการรักษาได้ดีกว่า ทั้งอัตราการตอบสนองตามวัตถุประสงค์และอัตราการรอดชีวิตที่ปราศจากความก้าวหน้าแสดงให้เห็นว่าสูงกว่าในผู้ป่วยที่มีภาระการกลายพันธุ์ที่ไม่เหมือนกันต่ำ

Nivolumab (Opdivo) ได้รับการพัฒนาโดย Bristol-Myers Squibb และได้รับการอนุมัติครั้งแรกจาก FDA ในปี 2014 สำหรับการรักษามะเร็งผิวหนัง ต่อมาได้รับการอนุมัติสำหรับมะเร็งปอดชนิดเซลล์สความัสมะเร็งเซลล์ไตและมะเร็งต่อมน้ำเหลือง Hodgkin

เซมิพิลิแมบ (Libtayo) ได้รับการพัฒนาโดย Regeneron Pharmaceuticals และได้รับการอนุมัติครั้งแรกจาก FDA ในปี 2018 สำหรับการรักษามะเร็งผิวหนังชนิด squamous cell carcinoma (CSCC) หรือ CSCC ขั้นสูงในพื้นที่ซึ่งไม่ได้รับการผ่าตัดรักษาหรือการฉายรังสีรักษา

ทดลอง

ปัจจุบันสารยับยั้ง PD-1 จำนวนมากอยู่ระหว่างการพัฒนา:

• JTX-4014 โดย Jounce Therapeutics ณ ปี 2020 เข้าสู่การทดลองระยะที่ 1
• Spartalizumab (PDR001) เป็นตัวยับยั้ง PD-1 ที่พัฒนาโดย Novartis เพื่อรักษาทั้งเนื้องอกที่เป็นของแข็งและต่อมน้ำเหลืองซึ่งในปี 2018 ได้เข้าสู่การทดลองระยะที่ 3
• Camrelizumab (SHR1210) เป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อต้าน PD-1 ที่นำมาใช้โดย Jiangsu HengRui Medicine Co. , Ltd. ซึ่งเพิ่งได้รับการรับรองตามเงื่อนไขในประเทศจีนสำหรับการรักษามะเร็งต่อมน้ำเหลือง Hodgkin แบบคลาสสิกที่กำเริบหรือทนไฟ
• Sintilimab (IBI308) ซึ่งเป็นแอนติบอดีต่อต้าน PD-1 ของมนุษย์ที่พัฒนาโดย Innovent และ Eli Lilly สำหรับผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC)
• Tislelizumab (BGB-A317) เป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีแอนติบอดีต่อต้าน PD-1 ที่มีมนุษยธรรมในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 และระยะที่ 2 ในเนื้องอกที่เป็นของแข็งและมะเร็งทางโลหิตวิทยา
• Toripalimab (JS 001) เป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่มีมนุษยธรรมต่อ PD-1 ภายใต้การตรวจสอบทางคลินิก
• Dostarlimab (TSR-042, WBP-285) เป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่มีมนุษยธรรมต่อ PD-1 ภายใต้การตรวจสอบโดย GlaxoSmithKline
• INCMGA00012 (MGA012) เป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดี humanized IgG4 ที่พัฒนาโดย Incyte และ MacroGenics
• AMP-224 โดย AstraZeneca / MedImmune และ GlaxoSmithKline
• AMP-514 (MEDI0680) โดย AstraZeneca

PD-L1

Atezolizumab (Tecentriq) เป็นแอนติบอดี IgG1 (อิมมูโนโกลบูลิน 1) ที่พัฒนาโดย Roche Genentech ในปี 2559 องค์การอาหารและยาได้อนุมัติ atezolizumab สำหรับมะเร็งท่อปัสสาวะและมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก

Avelumab (Bavencio) เป็นแอนติบอดี IgG1 ของมนุษย์ที่พัฒนาโดย Merck Serono และ Pfizer Avelumab ได้รับการรับรองจาก FDA ในการรักษามะเร็งเมอร์เคลเซลล์ระยะแพร่กระจาย มันล้มเหลวในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 สำหรับมะเร็งกระเพาะอาหาร

Durvalumab (Imfinzi) เป็นแอนติบอดี IgG1 ของมนุษย์ที่พัฒนาโดย AstraZeneca Durvalumab ได้รับการรับรองจาก FDA ในการรักษามะเร็งท่อปัสสาวะและมะเร็งปอดชนิดเซลล์ขนาดเล็กที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หลังการให้เคมี

ทดลอง

สารยับยั้ง PD-L1 อย่างน้อยสองตัวอยู่ในขั้นทดลองของการพัฒนา

• KN035 เป็นแอนติบอดี PD-L1 ชนิดเดียวที่มีสูตรใต้ผิวหนังซึ่งอยู่ภายใต้การประเมินทางคลินิกในสหรัฐอเมริกาจีนและญี่ปุ่น
• CK-301 โดย Checkpoint Therapeutics
• AUNP12 เป็นเปปไทด์ 29-mer เป็นสารยับยั้ง PD-1 / PD-L1 ในกระเพาะอาหารตัวแรกที่พัฒนาโดย Aurigene และ Laboratoires Pierre Fabre ซึ่งกำลังได้รับการประเมินในการทดลองทางคลินิกหลังจากมีแนวโน้ม ใน หลอดทดลอง ผล.
• CA-170, ค้นพบโดย Aurigene / Curis เป็นตัวต่อต้าน PD-L1 และ VISTA ถูกระบุว่าเป็นตัวยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กที่มีศักยภาพ ในหลอดทดลอง. ดังนั้นสารประกอบดังกล่าวกำลังอยู่ในระหว่างการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 กับผู้ป่วยโรคเมโสเธลิโอมา
• BMS-986189 เป็นแมคโครไซคลิกเปปไทด์ที่ค้นพบโดยบริสตอล – ไมเยอร์สสควิบบ์ซึ่งปัจจุบันเภสัชจลนศาสตร์ความปลอดภัยและความสามารถในการทนได้กำลังอยู่ในระหว่างการศึกษาในผู้ที่มีสุขภาพดี

ผลเสีย

การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันเป็นกลุ่มมีผลกระทบและความเป็นพิษที่ไม่ตรงตามเป้าหมาย อาการเหล่านี้ ได้แก่ ปอดอักเสบคั่นระหว่างหน้าลำไส้ใหญ่ตับอักเสบไทรอยด์อักเสบปฏิกิริยาทางผิวหนังเกล็ดเลือดและเม็ดเลือดขาวในระดับต่ำการอักเสบของสมองหรือไขสันหลังอาการไม่พึงประสงค์ของระบบประสาทและกล้ามเนื้อรวมถึง myositis, Guillain-Barré syndrome, myasthenia gravis; โรคกล้ามเนื้อหัวใจอักเสบและภาวะหัวใจล้มเหลวความไม่เพียงพอของต่อมหมวกไตเฉียบพลันและไตอักเสบ การเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับไตที่พบบ่อยที่สุดคือไตอักเสบเฉียบพลันตามมาด้วยโรคไตและความเสียหายของท่อ กลไกโดยละเอียดของผลข้างเคียงเหล่านี้ไม่สามารถอธิบายได้อย่างครบถ้วน อย่างไรก็ตามพวกเขามีความแตกต่างอย่างชัดเจนจากโรคแพ้ภูมิตัวเองที่รู้จักกันดี อาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดจากภูมิคุ้มกันมักเกิดจากความผิดปกติของเซลล์ T หรือการพัฒนาของ autoantibodies แม้ว่าหน่วยความจำ T เซลล์จะตอบสนองต่อการติดเชื้อไวรัสที่ซ่อนเร้นอาจมีบทบาทในผู้ป่วยบางรายที่เป็นมะเร็งผิวหนังขั้นสูงหลังจากการปิดกั้น PD-1 / CTLA-4 ร่วมกัน

เมื่อเปรียบเทียบกับสารเคมีบำบัดมาตรฐานสารยับยั้ง PD-1 / PD-L1 มีรายงานอุบัติการณ์ของอาการอ่อนเพลียประสาทประสาทประสาทท้องร่วงการกดไขกระดูกเบื่ออาหารคลื่นไส้และท้องผูกลดลง