เราใกล้ชิดกับการรักษาเอชไอวีมากแค่ไหน?

แม้ว่าขณะนี้ยังไม่มีวิธีรักษาโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องของมนุษย์ (HIV) นักวิจัยเชื่อว่าพวกเขากำลังมุ่งหน้าไปสู่โรคนี้ เอชไอวีซึ่งสามารถนำไปสู่โรคเอดส์สามารถควบคุมได้ด้วยการรักษาด้วยยาต้านไวรัส (ART ซึ่งเป็นการใช้ยาร่วมกัน) ในปัจจุบัน ART เป็นรูปแบบการรักษาเดียวสำหรับ HIV

ในปี 2561 มีผู้ป่วย 37,832 รายได้รับการวินิจฉัยว่าติดเชื้อเอชไอวีในสหรัฐอเมริกา และประมาณ 1.7 ล้านคนติดเชื้อเอชไอวีรายใหม่ทั่วโลก เครื่องมือป้องกันเอชไอวีเช่นวัคซีนมีความสำคัญต่อการจำกัดการแพร่กระจายของเอชไอวี อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีวัคซีนที่สามารถป้องกันหรือรักษาการติดเชื้อไวรัสได้ แม้ว่านักวิทยาศาสตร์กำลังทำงานเพื่อสร้างวัคซีนดังกล่าว

วัคซีนทดลองสำหรับเอชไอวีแสดงให้เห็นว่ามีอัตราความสำเร็จ 31% ในการศึกษาในปี 2552 สถาบันสุขภาพแห่งชาติกำลังดำเนินการทดลองทางคลินิกระดับนานาชาติระยะสุดท้ายสองครั้งเพื่อพัฒนาวัคซีนป้องกันสำหรับเอชไอวีซึ่งหวังว่าจะใช้ได้กับประชากรที่หลากหลาย

นักวิจัยจากมหาวิทยาลัยพิตต์สเบิร์กในเพนซิลเวเนียได้เริ่มการทดลองทางคลินิกในทำนองเดียวกันเพื่อทดสอบวัคซีนสำหรับรักษาผู้ติดเชื้อเอชไอวี หลังจากที่พวกเขาพบว่าในปี 2019 การรักษามุ่งเป้าไปที่เชื้อเอชไอวีที่ซ่อนอยู่ในเซลล์แล้วฆ่าไวรัส

ความก้าวหน้าเหล่านี้มีแนวโน้มที่ดี แต่ความท้าทายที่นำเสนอโดยไวรัสได้ระงับความพยายามในการวิจัยเพื่อหาวิธีรักษาหรือวัคซีนมาเป็นเวลานาน

ความท้าทาย

นักวิจัยได้ลงทุนทั้งเวลาและเงินเพื่อพัฒนาวิธีการรักษาเอชไอวีและเอดส์มานานกว่า 30 ปี พวกเขายังคงทำงานเพื่อทำความเข้าใจเกี่ยวกับเอชไอวีและโรคเอดส์

การค้นพบวิธีการรักษาและวัคซีนเอชไอวีต้องอาศัยการวิจัยและความมุ่งมั่นในระยะยาวจากนักวิทยาศาสตร์ อย่างไรก็ตาม จากการศึกษาในปี 2013 พบว่านักวิทยาศาสตร์รุ่นเยาว์เชื่อว่าเขตข้อมูล HIV มีประชากรมากเกินไป และพวกเขาควรมุ่งเน้นการวิจัยไปที่อื่น การวิจัยในสาขานี้ยังไม่พบวิธีรักษาหรือวัคซีน ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีงานมากขึ้นในความพยายามในการวิจัยเหล่านี้

ไวรัสยังนำเสนอความท้าทายหลายประการที่อธิบายว่าทำไมการรักษาหรือวัคซีนสำหรับเอชไอวียังไม่ได้รับการพัฒนา

ความแปรปรวนทางพันธุกรรม

เอชไอวีเป็นเป้าหมายที่เคลื่อนไหวเพราะมันทำซ้ำได้อย่างรวดเร็ว สร้างสำเนาของไวรัสใหม่หลายร้อยชุดทุกวัน และกลายพันธุ์ในกระบวนการ การกลายพันธุ์เหล่านี้อาจส่งผลให้เกิดข้อผิดพลาดที่ทำให้ไวรัสดื้อต่อ ART

ด้วยเหตุนี้ ไวรัสบางสายพันธุ์โจมตีระบบภูมิคุ้มกันของบุคคลอย่างรุนแรงกว่าสายพันธุ์อื่นๆ ส่งผลให้เกิดวิวัฒนาการของไวรัสอย่างต่อเนื่องและความแปรปรวนทางพันธุกรรมของไวรัสภายในประชากรและภายในตัวบุคคล

สำหรับ HIV-1— HIV สายพันธุ์เดียว—มี 13 ชนิดย่อยและชนิดย่อยที่เชื่อมโยงกันทางภูมิศาสตร์ โดยมีความแปรผัน 15–20% ภายในชนิดย่อย และความแปรผันสูงถึง 35% ระหว่างชนิดย่อย ความหลากหลายทางพันธุกรรมของไวรัสเอชไอวีทำให้ยากต่อการสร้างวัคซีนที่จะสร้างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่สามารถให้การป้องกันจากความหลากหลายมหาศาลของสายพันธุ์

อ่างเก็บน้ำแฝง

เอชไอวียังมีความสามารถในการซ่อนเนื้อเยื่อทั่วร่างกายและหลบเลี่ยงระบบภูมิคุ้มกัน เอชไอวีมักพบในเลือดซึ่งสามารถตรวจพบได้โดยการทดสอบเอชไอวี อย่างไรก็ตาม เมื่อไวรัสเข้าสู่สถานะโปรไวรัส ซึ่งไวรัสแฝงอยู่ (ไม่ทำงาน) และซ่อนตัว ระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายจะไม่ได้รับการแจ้งเตือน

ในสถานะนี้ ไวรัสจะแทรกสารพันธุกรรมของมันเข้าไปในเซลล์เจ้าบ้าน (เซลล์ที่มีชีวิตที่ถูกไวรัสรุกราน) และทำซ้ำเมื่อเซลล์เจ้าบ้าน (เซลล์ที่มีชีวิตที่ถูกไวรัสรุกราน) ทำซ้ำ

ไวรัสสามารถแฝงตัวเป็นเวลานาน ส่งผลให้เกิดการติดเชื้อแฝง คำว่า “แหล่งกักเก็บแฝง” ใช้เพื่ออธิบายเซลล์เจ้าบ้านที่ติดเชื้อแต่ไม่ได้ผลิต HIV อย่างแข็งขัน แม้ว่า ART สามารถลดระดับของ HIV ในเลือดให้อยู่ในระดับที่ตรวจไม่พบ แต่แหล่งสะสมของ HIV ที่แฝงอยู่ก็สามารถอยู่รอดได้ เมื่อเซลล์ที่ติดเชื้อแฝงกลับมาทำงานอีกครั้ง เซลล์จะเริ่มผลิตเอชไอวีอีกครั้ง ด้วยเหตุนี้ ART จึงไม่สามารถรักษาการติดเชื้อเอชไอวีได้

นักวิทยาศาสตร์จึงพยายามกำหนดเป้าหมายแหล่งกักเก็บที่ซ่อนเร้นเมื่อพัฒนาวิธีรักษาโดยทำตามแนวคิด “เตะแล้วฆ่า” (เรียกอีกอย่างว่า “ช็อตแล้วฆ่า”) พวกเขาต้องการไล่ไวรัสออกจากที่ซ่อนและฆ่ามัน ความท้าทายคือการค้นหาว่าเซลล์ใดมีเชื้อเอชไอวีอยู่

ปัจจุบันมีการพัฒนาวิธีการรักษาเอชไอวีสองประเภทที่สามารถกำจัดแหล่งเก็บเอชไอวี พวกเขาคือ:

• การรักษาตามหน้าที่: ควบคุมการจำลองแบบของเอชไอวีในระยะยาวโดยไม่ต้องรักษา

• ยาฆ่าเชื้อ: กำจัดไวรัส

ภูมิคุ้มกันอ่อนเพลีย

แอนติเจนซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของไวรัสที่กระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน ไปหลังจากเซลล์ตัวช่วย CD4 ซึ่งเรียกอีกอย่างว่าเซลล์ตัวช่วย T หรือเซลล์ T (เซลล์เม็ดเลือดขาวที่ต่อสู้กับการติดเชื้อ) ทีเซลล์มีหน้าที่ในการฆ่าเซลล์เจ้าบ้านที่ติดเชื้อและควบคุมระบบภูมิคุ้มกัน อย่างไรก็ตาม การที่ทีเซลล์ได้รับแอนติเจนในระดับสูงอย่างต่อเนื่องในระหว่างการติดเชื้อเอชไอวี อาจส่งผลให้ทีเซลล์ทำงานผิดปกติอย่างร้ายแรงที่เรียกว่าภูมิคุ้มกันอ่อนเพลีย

มันกลายเป็นเรื่องยากอย่างไม่น่าเชื่อสำหรับระบบภูมิคุ้มกันที่จะป้องกันการติดเชื้อเอชไอวีเมื่อทีเซลล์หมดแรง ในระยะสุดท้ายของความอ่อนล้า ทีเซลล์จะตาย การสูญเสียเซลล์ป้องกันเหล่านี้ทำให้ระบบภูมิคุ้มกันไม่สามารถป้องกันการติดเชื้อเอชไอวีได้ ส่งผลให้เกิดการลุกลามไปสู่โรคเอดส์

นักวิทยาศาสตร์กำลังมองหาการพัฒนาวัคซีน T-cell HIV เพื่อรักษาการติดเชื้อ HIV เนื่องจากหลักฐานแสดงให้เห็นว่าภูมิคุ้มกันของเซลล์ที่อาศัย T-cells สามารถรักษาการควบคุม HIV ที่ปราศจากโรคและปราศจากการแพร่เชื้อได้ในระยะยาว วัคซีนกระตุ้นเซลล์ AT อาจช่วยทำลายเซลล์ที่ติดเชื้อ HIV และลดระดับของ HIV ในผู้ที่ติดเชื้อ

น่าเสียดายที่วัคซีนที่กระตุ้นการผลิตทีเซลล์อาจเพิ่มความไวต่อการติดเชื้อได้จริง เนื่องจากทีเซลล์บางเซลล์เป็นแหล่งกักเก็บที่สำคัญสำหรับเซลล์ที่ติดเชื้อเอชไอวี ไม่มีแนวคิดวัคซีนทีเซลล์ที่ทดสอบจนถึงปัจจุบันที่แสดงให้เห็นประสิทธิภาพที่เพียงพอ

เป้าหมาย

เอชไอวีรักษาให้หายได้ในคนๆ เดียว ทิโมธี เรย์ บราวน์ หรือที่รู้จักในชื่อผู้ป่วยในเบอร์ลิน เขาได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันแบบมัยอีลอยด์ในปี 2549 เขาอาศัยอยู่กับเอชไอวีมาหลายปีและได้รับการรักษาอย่างถูกต้องด้วยยา หลังจากต่อสู้กับเคมีบำบัดมาอย่างยาวนาน เขาตัดสินใจรับการปลูกถ่ายไขกระดูกสองครั้งจากผู้บริจาคที่ดื้อต่อเชื้อเอชไอวี บราวน์หายจากมะเร็งเม็ดเลือดขาวและเอชไอวี

อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยเอชไอวีรายอื่นๆ ที่ได้รับการรักษาแบบเดียวกันนั้นยังไม่ได้รับการรักษาให้หายขาด บราวน์เป็นความผิดปกติทางวิทยาศาสตร์ และนักวิจัยไม่สามารถเข้าใจได้ว่าอะไรทำให้สถานการณ์ของเขาแตกต่างไปจากนี้ จนถึงปัจจุบัน เขาเป็นบุคคลเดียวที่รักษาให้หายขาดจากเชื้อเอชไอวี

อีกกรณีหนึ่งเกี่ยวข้องกับทารกจากมิสซิสซิปปี้ (ชื่อเล่นว่าทารกมิสซิสซิปปี้) ซึ่งเกิดมาพร้อมกับเชื้อเอชไอวี แพทย์ให้การรักษากับเธอ และเธอก็ปลอดจากเชื้อเอชไอวีจนกระทั่งแม่ของเธอหยุดให้ยาต้านไวรัสของเธอ หลังจากนั้นเชื้อเอชไอวีก็กลับมาในที่สุด ก่อนตรวจ HIV บวก เด็กไป 27 เดือนโดยไม่มีผลการทดสอบที่เป็นบวก

ขณะนี้เธอกลับมารับการรักษาด้วยยาต้านไวรัส และอาจจะรักษาได้ตลอดชีวิต นักวิจัยรู้สึกทึ่งกับระยะเวลาการให้อภัยของเธอ คดี Mississippi Baby ช่วยให้แพทย์หวังว่าการรักษาในระยะเริ่มต้นและรุนแรงจะสามารถควบคุม HIV ได้

กรณีเหล่านี้ให้ข้อมูลเชิงลึกแก่นักวิจัยเกี่ยวกับสิ่งที่พวกเขาอาจต้องสำรวจเพื่อสร้างวัคซีนและการรักษาที่มีประสิทธิภาพ กลยุทธ์ทางทฤษฎีที่เรียกว่า kick-and-kill เป็นกลยุทธ์สองขั้นตอนที่อาจรักษาเอชไอวีได้เป็นอย่างดี เชื้อเอชไอวีจะออกจากที่หลบซ่อนโดยการกระตุ้นการติดเชื้อที่แฝงไว้อีกครั้งโดยใช้ยาที่ช่วยย้อนเวลาแฝง เซลล์อ่างเก็บน้ำจะถูกฆ่าโดยเซลล์อื่นในระบบภูมิคุ้มกัน

แบบจำลองสำหรับการรักษา

แม้ว่าวิธีการเตะและฆ่าอาจทำให้ไวรัสหลุดออกจากที่ซ่อน นักวิจัยยังต้องหาวิธีกำจัดไวรัสก่อนที่จะสามารถกลายพันธุ์หรือสร้างแหล่งกักเก็บใหม่ การผสมผสานของการรักษาอาจเป็นวิธีการรักษาเพื่อกำจัดไวรัสและกอบกู้ระบบภูมิคุ้มกัน

Latency-Reversing Agents

สารยับยั้ง Histone deacetylase (HDAC) ใช้สำหรับมะเร็งทางโลหิตวิทยาในฐานะยาเคมีบำบัด สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติยาต้านมะเร็ง Zolinza (vorinostat), Farydak (panobinostat) และ Istodax (romidepsin) สำหรับผู้ป่วยเอชไอวี สารยับยั้ง HDAC เหล่านี้จะล้างแหล่งเก็บเอชไอวีที่แฝงอยู่

แม้ว่าจะฟังดูมีแนวโน้ม แต่ยาก็ทำให้การตอบสนองภูมิคุ้มกันของร่างกายลดลง เนื่องจากอ่างเก็บน้ำสามารถหมุนเวียนได้เองและครอบคลุม การบำบัดอาจประสบความสำเร็จมากที่สุดร่วมกับการรักษาอื่น วิธีการนี้กำลังได้รับการทดสอบในการศึกษาทางคลินิกด้วยความหวังว่าจะสามารถกำจัดการติดเชื้อเอชไอวีได้อย่างสมบูรณ์

การย้อนกลับความอ่อนล้าของภูมิคุ้มกันโดยใช้สารยับยั้ง HDAC ก็เคยคิดว่าจะเป็นไปได้เช่นกัน แต่การวิจัยพบว่าแอนติเจนกลายพันธุ์และหลบหนีจากยา ทำให้เป็นวิธีแก้ปัญหาที่ไม่น่าจะเป็นไปได้

แอนติบอดีทำให้เป็นกลางในวงกว้าง

กลุ่มคน (หนึ่งใน 300) ที่ติดเชื้อเอชไอวีมีปริมาณไวรัสเอชไอวีที่ตรวจไม่พบ (ปริมาณไวรัสที่พบในร่างกายของคุณ) โดยไม่ต้องใช้ยาต้านไวรัสหรือยาเอชไอวีอื่นๆ เรียกว่าผู้ควบคุมระดับสูง บุคคลเหล่านี้มีความเสี่ยงในการติดเชื้อต่ำและมีระบบภูมิคุ้มกันที่ได้รับการดูแลอย่างดี

แอนติบอดีประเภทหนึ่งที่เรียกว่าแอนติบอดีที่เป็นกลางในวงกว้าง (BNabs) ซึ่งฆ่ายีน HIV ประเภทต่างๆ นั้นผลิตขึ้นได้เร็วกว่าในผู้ควบคุมระดับหัวกะทิมากกว่าคนทั่วไป ซึ่งหมายความว่าแอนติบอดีเหล่านี้สามารถกำจัดเชื้อเอชไอวีในวงกว้างได้ ในทางตรงกันข้าม คนปกติจะใช้เวลาหลายปีในการผลิต BNabs และเมื่อถึงเวลานั้นเอชไอวีก็จะซ่อนตัวอยู่ในแหล่งกักเก็บที่แฝงอยู่

แม้ว่าผู้ควบคุมโรคระดับหัวกะทิจะต่อสู้กับเชื้อเอชไอวีได้เร็วกว่า แต่พวกเขาก็เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลสำหรับโรคที่ไม่เกี่ยวข้องกับเอชไอวี โดยบ่อยกว่าผู้ควบคุมที่ไม่ใช่กลุ่มยอดถึงสองเท่า แม้ว่าการศึกษาเกี่ยวกับ BNabs อาจนำไปสู่วัคซีน แต่จำเป็นต้องมีการทดลองทางคลินิกเพิ่มเติมเพื่อประเมินศักยภาพของแอนติบอดีเหล่านี้ในการรักษาเอชไอวี

ตัวแทนภูมิคุ้มกัน

ตัวแทนภูมิคุ้มกันสามารถช่วยกำหนดเป้าหมายและฆ่าเอชไอวีหลังจากที่ไวรัสออกจากอ่างเก็บน้ำและสถานที่หลบซ่อน Moderna ซึ่งเป็นบริษัทเทคโนโลยีชีวภาพกำลังพัฒนาวัคซีนเอชไอวีที่ทดสอบในลิงแล้ว วัคซีนที่ออกแบบมาเพื่อสอนร่างกายให้รู้จักเชื้อเอชไอวีและกระตุ้นการผลิตอนุภาคคล้ายไวรัส (VLPs) ในร่างกาย วัคซีนที่คล้ายคลึงกันที่ประสบความสำเร็จคือวัคซีนไวรัส human papillomavirus ซึ่งใช้ VLP ด้วย

ยาปฏิชีวนะ concanamycin A เป็นอีกหนึ่งกลยุทธ์ที่นักวิจัยด้านภูมิคุ้มกันกำลังมองหา ทีมนักวิจัยได้ค้นพบโปรตีนที่เรียกว่า Nef ซึ่งเชื้อ HIV ใช้เพื่อหลบเลี่ยงระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย pleicomacrolide หรือยาปฏิชีวนะประเภทหนึ่งที่เรียกว่า concanamycin A พบว่าเป็นอุปสรรคต่อ Nef นักวิจัยเชื่อว่าเมื่อรวมกับ ART การบำบัดประเภทนี้สามารถกำจัดเชื้อ HIV ออกจากร่างกายได้

การศึกษาส่วนใหญ่เกี่ยวกับการรักษาเอชไอวีหรือวัคซีนกำลังดำเนินการในหลอดทดลอง (นอกร่างกาย) หรือในสัตว์ หรืออยู่ในระยะเริ่มต้นของการทดลองทางคลินิก การค้นหาวิธีรักษาขั้นสุดท้ายสำหรับเอชไอวียังคงดำเนินต่อไป และการค้นพบใหม่ๆ ยังคงเกิดขึ้นในการวิจัยทางวิทยาศาสตร์

สำหรับตอนนี้ การรักษาด้วยยาต้านไวรัสเป็นเพียงการรักษาสำหรับผู้ติดเชื้อเอชไอวีเท่านั้น จนกว่าจะมีการพัฒนาวิธีรักษาหรือวัคซีนสำหรับเอชไอวี การป้องกันการติดเชื้อเอชไอวีด้วยแนวทางปฏิบัติที่ปลอดภัย การบำบัดภายหลังการสัมผัส และการบำบัดก่อนการสัมผัส ควบคู่ไปกับการทดสอบเพื่อระบุผู้ป่วยที่ติดเชื้อ ยังคงเป็นวิธีเดียวที่จะหลีกเลี่ยงไวรัสได้