การกลายพันธุ์ช่วยให้โคโรนาไวรัสหลบเลี่ยงแอนติบอดี

แม้ว่าไวรัส COVID-19 จะมีวิวัฒนาการที่ค่อนข้างช้า แต่การกลายพันธุ์ล่าสุดบางอย่างก็ส่งผลกระทบอย่างมาก การกลายพันธุ์หลายอย่างเหล่านี้อยู่ในโดเมนของตัวรับที่มีผลผูกพันในโปรตีนขัดขวางของไวรัสซึ่งเป็นส่วนที่ทำให้ไวรัสสามารถจับกับเซลล์ของมนุษย์ได้ ทีมวิจัยระหว่างประเทศได้ศึกษาการกลายพันธุ์ชนิดหนึ่งและพบว่าในการทดสอบในห้องปฏิบัติการช่วยให้ไวรัสสามารถหลบเลี่ยงส่วนต่างๆของระบบภูมิคุ้มกันในขณะที่ยังคงการติดเชื้อของสายพันธุ์ก่อนหน้านี้ ในขณะที่เกี่ยวข้องไม่มีหลักฐานว่าการกลายพันธุ์ทำให้ไวรัสสามารถหลบหนีการควบคุมโดยระบบภูมิคุ้มกันได้อย่างสมบูรณ์ อย่างไรก็ตามมันหมายความว่าการรักษาในอนาคตจะต้องคำนึงถึงโอกาสในการดื้อยาที่เพิ่มขึ้นด้วย

ทีมนักวิจัยนานาชาติได้ระบุถึงผลกระทบและกลไกระดับโมเลกุลของการเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโนในโปรตีน SARS-CoV-2 Spike N439K ไวรัสที่มีการกลายพันธุ์นี้พบได้ทั่วไปและแพร่กระจายอย่างรวดเร็วทั่วโลก การศึกษาฉบับที่ผ่านการตรวจสอบโดยเพื่อนจะปรากฏในวารสารเมื่อวันที่ 28 มกราคม เซลล์.

นักวิจัยพบว่าไวรัสที่มีการกลายพันธุ์นี้มีความคล้ายคลึงกับไวรัสประเภทป่าในด้านความรุนแรงและความสามารถในการแพร่กระจาย แต่สามารถจับกับตัวรับเอนไซม์แองจิโอเทนซินที่แปลงเป็นเอนไซม์ 2 (ACE2) ของมนุษย์ได้รุนแรงกว่า ที่สำคัญนักวิจัยแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์นี้ก่อให้เกิดความต้านทานต่อแอนติบอดีในซีรัมของแต่ละบุคคลและต่อต้านโมโนโคลนอลแอนติบอดีจำนวนมากรวมทั้งการรักษาที่ได้รับอนุญาตให้ใช้ในกรณีฉุกเฉินโดยสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา

“ ซึ่งหมายความว่าไวรัสมีหลายวิธีในการปรับเปลี่ยนโดเมนของภูมิคุ้มกันเพื่อหลบเลี่ยงภูมิคุ้มกันในขณะที่ยังคงความสามารถในการติดเชื้อและก่อให้เกิดโรคได้” Gyorgy Snell ผู้อำนวยการอาวุโสฝ่ายชีววิทยาโครงสร้างของ Vir Biotechnology กล่าว “ การค้นพบที่สำคัญจากบทความนี้คือขอบเขตของความแปรปรวนที่พบในแม่ลายการจับตัวรับภูมิคุ้มกัน (RBM) บนโปรตีนที่ขัดขวาง”

แม้ว่าตัวแปรของสหราชอาณาจักรที่เพิ่งเกิดขึ้นเมื่อไม่นานมานี้ B.1.1.7 และตัวแปรแอฟริกาใต้ B.1.351 ได้รับความสนใจมากขึ้นจนถึงปัจจุบันการกลายพันธุ์ของ N439K นั้นพบได้บ่อยเป็นอันดับสองในโดเมนการผูกตัวรับ (RBD) การกลายพันธุ์ของ N439K ถูกตรวจพบครั้งแรกในสกอตแลนด์ในเดือนมีนาคม 2020 และตั้งแต่นั้นเป็นต้นมาเชื้อสายที่สอง (B.1.258) ได้เกิดขึ้นอย่างอิสระในประเทศอื่น ๆ ในยุโรปซึ่งภายในเดือนมกราคม 2564 ถูกตรวจพบในกว่า 30 ประเทศทั่วโลก

การศึกษาเซลล์ยังรายงานโครงสร้างผลึก X-ray ของ N439K RBD “ การวิเคราะห์โครงสร้างของเราแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ใหม่นี้ทำให้เกิดปฏิสัมพันธ์เพิ่มเติมระหว่างไวรัสและตัวรับ ACE2” Snell กล่าว “ การเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโนเดี่ยว (asparagine เป็นไลซีน) ทำให้เกิดจุดสัมผัสใหม่กับตัวรับ ACE2 ซึ่งสอดคล้องกับความสัมพันธ์ที่มีผลผูกพันที่เพิ่มขึ้นสองเท่าที่วัดได้ ดังนั้นการกลายพันธุ์ทั้งสองจึงช่วยเพิ่มการมีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับไวรัส ACE2 และหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันที่เป็นสื่อกลางของแอนติบอดี”

เมื่อนักวิจัยระบุว่าการกลายพันธุ์ของ N439K ไม่ได้เปลี่ยนการจำลองแบบของไวรัสพวกเขาศึกษาว่าอนุญาตให้มีการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันที่เป็นสื่อกลางของแอนติบอดีหรือไม่โดยการวิเคราะห์การผูกมัดของตัวอย่าง polyclonal sera มากกว่า 440 ตัวอย่างและโมโนโคลนอลแอนติบอดีมากกว่า 140 ชนิดจากผู้ป่วยที่หาย พวกเขาพบว่าการจับกันของสัดส่วนของโมโนโคลนอลแอนติบอดีและตัวอย่างซีรั่มลดลงอย่างมีนัยสำคัญโดย N439K ที่สำคัญการกลายพันธุ์ของ N439K อนุญาตให้ pseudoviruses ต่อต้านการทำให้เป็นกลางโดยโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่ได้รับการรับรองจาก FDA สำหรับการใช้ในกรณีฉุกเฉินโดยเป็นส่วนหนึ่งของค็อกเทลสองแอนติบอดี วิธีหนึ่งในการแก้ปัญหานี้นักวิจัยกล่าวว่าอาจเป็นการใช้แอนติบอดีที่กำหนดเป้าหมายไปยังไซต์ที่ได้รับการอนุรักษ์อย่างสูงใน RBD “ ไวรัสกำลังพัฒนาไปหลายด้านเพื่อพยายามหลีกเลี่ยงการตอบสนองของแอนติบอดี” สเนลล์กล่าว

เขาตั้งข้อสังเกตว่าความท้าทายประการหนึ่งในการศึกษาตัวแปร SARS-CoV-2 คือการจัดลำดับจำนวน จำกัด ที่กำลังดำเนินการโดยรวม: มีการบันทึกผู้ป่วย COVID-19 มากกว่า 90 ล้านรายและมีการจัดลำดับไวรัสเพียง 350,000 สายพันธุ์เท่านั้น “ นั่นเป็นเพียง 0.4% เท่านั้น – เพียงแค่ส่วนเล็ก ๆ ของภูเขาน้ำแข็ง” เขากล่าว “ สิ่งนี้เน้นย้ำถึงความจำเป็นในการเฝ้าระวังในวงกว้างความเข้าใจโดยละเอียดเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลของการกลายพันธุ์และสำหรับการพัฒนาวิธีการรักษาที่มีอุปสรรคสูงในการต่อต้านตัวแปรที่หมุนเวียนอยู่ในปัจจุบันและสิ่งที่จะเกิดขึ้นในอนาคต”

###

การศึกษานี้ดำเนินการโดยความร่วมมือกับศาสตราจารย์ Emma Thomson, David Robertson และทีมงานของพวกเขาที่ MRC-University of Glasgow Centre for Virus Research โดยได้รับความช่วยเหลือจากกลุ่มวิจัยเพิ่มเติมหลายกลุ่มและ COG-UK Consortium