6 ผลข้างเคียงของฟีนโปรคูมอน (มาร์คูมาร์) และวิธีการลด

Phenprocoumon (Marcumar) เป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดในช่องปากที่ออกฤทธิ์ยาวนานซึ่งอยู่ในกลุ่มยา 4-hydroxycoumarin ยา Phenprocoumon จำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้า Marcumar, Marcoumar และ Falithrom

Phenprocoumon จัดอยู่ในกลุ่มวิตามินเค antagonist (VKA) ซึ่งหมายความว่ามันทำงานโดยการปิดกั้นความสามารถของร่างกายในการใช้วิตามินเคซึ่งเป็นสารอาหารที่จำเป็นต่อการแข็งตัวของเลือด

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง phenprocoumon ยับยั้งเอนไซม์ที่เรียกว่าวิตามินเคอีพอกไซด์รีดักเตส (VKORC1) ภายใต้สถานการณ์ปกติ เอนไซม์นี้จะรีไซเคิลวิตามินเคให้อยู่ในรูปแบบออกฤทธิ์ (ลดลง) ซึ่งจำเป็นในฐานะปัจจัยร่วมของตับในการสังเคราะห์ปัจจัยการแข็งตัวของเลือด II (โปรทรอมบิน), VII, IX และ X รวมถึงโปรตีนต้านการแข็งตัวของเลือด C และ S ด้วยการปิดกั้น VKORC1 ฟีนโปรคูมอนจะทำลายรูปแบบการออกฤทธิ์ของวิตามินเค และจะลดการผลิตปัจจัยการแข็งตัวของเลือดเหล่านี้อย่างต่อเนื่อง ผลลัพธ์ก็คือเลือดจะใช้เวลาในการแข็งตัวนานขึ้นอย่างมาก ซึ่งเป็นผลการรักษาตามที่ตั้งใจไว้

เนื่องจากยา phenprocoumon (Marcumar) ทำงานโดยอ้อม โดยทำให้ปัจจัยการแข็งตัวของเลือดหมดไป แทนที่จะปิดกั้นโดยตรง จึงออกฤทธิ์ช้า (48–72 ชั่วโมง) ผลของมันยังคงอยู่เป็นเวลานานมาก: ฟีนโปรคูมอนมีครึ่งชีวิตในการกำจัดที่ยาวนานเป็นพิเศษประมาณ 6–7 วัน (150–160 ชั่วโมง) ซึ่งนานกว่าวาร์ฟารินเกือบสี่เท่า ซึ่งหมายความว่าแม้หลังจากที่คุณหยุดรับประทานยาแล้ว ผลของยาต้านการแข็งตัวของเลือดจะคงอยู่เป็นเวลาหลายวันหรือ 2 สัปดาห์

ผลข้างเคียงของยาฟีนโปรคูมอน (มาร์คูมาร์)

มีรายงานผลข้างเคียงต่อไปนี้กับการรักษาด้วย phenprocoumon:

1. เลือดออก (ตกเลือด) — ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุด
2. เนื้อร้ายของผิวหนัง (เนื้อเยื่อตาย)
3. โรคนิ้วเท้าสีม่วง
4. ผมร่วงแบบย้อนกลับได้
5. ปวดหัวและคลื่นไส้
6. ปฏิกิริยาการแพ้ที่ผิวหนัง (ผื่น, ลมพิษ, ผิวหนังอักเสบ)
7. อาการบาดเจ็บที่ตับ (พิษต่อตับ)

ด้านล่างนี้เราจะอธิบายผลข้างเคียงและแนะนำวิธีหลีกเลี่ยงหรือลดผลข้างเคียง

1. เลือดออก (ตกเลือด)

เลือดออกเป็นผลทางเภสัชวิทยาโดยตรงและหลีกเลี่ยงไม่ได้ของการแข็งตัวของเลือด ด้วยการระงับการผลิตปัจจัยการแข็งตัวของเลือด II, VII, IX และ X ยา phenprocoumon (Marcumar) จะทำให้การแข็งตัวของเลือดลดลงหลายจุด เมื่ออัตราส่วนมาตรฐานระหว่างประเทศ (INR) เพิ่มขึ้นเหนือช่วงการรักษา (โดยทั่วไปคือ 2.0–3.5 ขึ้นอยู่กับข้อบ่งชี้) ความสามารถของเลือดในการสร้างลิ่มเลือดจะลดลงมากจนแม้แต่การบาดเจ็บเล็กน้อย หรือบางครั้งก็ไม่มีบาดแผลเลย ก็สามารถนำไปสู่การตกเลือดได้ ระบบทางเดินอาหารและทางเดินปัสสาวะมักได้รับผลกระทบมากที่สุด อาการที่อันตรายที่สุดคืออาการตกเลือดในกะโหลกศีรษะ

เลือดออกเกิดขึ้นประมาณ 15% ของผู้ที่รับประทานยาเฟนโปรคูมอน เลือดออกอาจเป็นเลือดกำเดาไหลเล็กน้อย ช้ำ หรือแม้แต่เลือดออกที่คุกคามถึงชีวิตในสมอง ผนังลำไส้ ต่อมหมวกไต โพรงเยื่อหุ้มปอด เยื่อหุ้มหัวใจ หรือช่องใต้เยื่อหุ้มสมอง การศึกษาขนาดใหญ่ที่ดำเนินการในโรงพยาบาลในเยอรมนีสี่แห่งระหว่างปี 2543 ถึง 2551 พบว่าอาการไม่พึงประสงค์จากยาเฟนโปรคูมอนคิดเป็น 12.4% ของการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วยอาการไม่พึงประสงค์ทั้งหมด จากผู้ป่วยดังกล่าว 851 ราย 85% เข้ารับการรักษาเนื่องจากมีเลือดออก ส่วนใหญ่อยู่ในระบบทางเดินอาหาร (ผู้ป่วย 482 ราย) และผู้ป่วย 8 รายเสียชีวิตด้วยเหตุนี้

เพื่อป้องกันผลข้างเคียงนี้ คุณควร:

• ตรวจสอบ INR ของคุณอย่างสม่ำเสมอและรักษาให้อยู่ในช่วงที่คุณกำหนด
• แจ้งแพทย์ของคุณเกี่ยวกับยาอื่นๆ ทั้งหมดที่คุณใช้ รวมถึงยาที่จำหน่ายหน้าเคาน์เตอร์และอาหารเสริม เนื่องจากสารหลายชนิด (รวมถึงแอสไพริน ยาแก้อักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (NSAIDs) และยาปฏิชีวนะบางชนิด) เพิ่มความเสี่ยงของการตกเลือดอย่างมีนัยสำคัญ
• หลีกเลี่ยงอาหารและอาหารเสริมสมุนไพรที่มีฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดหรือต้านเกล็ดเลือด เช่น กระเทียม ขิง แปะก๊วย biloba และแดนเซิน
• รักษาปริมาณวิตามินเคอย่างสม่ำเสมอ (พบในผักใบเขียว เช่น ผักโขม ผักคะน้า และบรอกโคลี) การเพิ่มหรือลดการบริโภคอาหารเหล่านี้อย่างมากอาจทำให้ INR ของคุณไม่มั่นคง
• รายงานเลือดออกผิดปกติหรือเป็นเวลานาน เลือดในปัสสาวะหรืออุจจาระ หรือมีรอยช้ำที่ไม่คาดคิดให้แพทย์ทันที
• หากคุณใช้ยาฟีนโปรคูมอนและจำเป็นต้องได้รับการผ่าตัด แพทย์จะต้องหยุดยาชั่วคราวและเชื่อมโยงการรักษาด้วยเฮปารินน้ำหนักโมเลกุลต่ำ (LMWH) ล่วงหน้าสูงสุดสองสัปดาห์

2. เนื้อร้ายที่ผิวหนัง (warfarin/coumarin necrosis)

เนื้อร้ายที่ผิวหนังเป็นภาวะแทรกซ้อนที่ขัดแย้งและร้ายแรง ซึ่งมักเกิดขึ้นภายใน 3-4 วันแรกหลังจากที่คุณเริ่มใช้ยาฟีนโปรคูมอน (มาร์คูมาร์) แม้ว่ายานี้มีจุดมุ่งหมายเพื่อลดการแข็งตัวของเลือด แต่ในตอนแรกจะยับยั้งโปรตีน C และโปรตีน S ซึ่งเป็นโปรตีนต้านการแข็งตัวของเลือดตามธรรมชาติสองชนิดที่ขึ้นอยู่กับวิตามินเค ก่อนที่จะลดปัจจัยที่ทำให้เกิดการแข็งตัวของเลือดได้อย่างมีประสิทธิภาพ ผลกระทบนี้ทำให้เกิดภาวะ prothrombotic (pro-clotting) ชั่วคราว ในบุคคลที่อ่อนแอ โดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ที่มีภาวะขาดโปรตีน C หรือโปรตีน S ที่มีอยู่แล้ว ลิ่มเลือดเล็กๆ (microthrombi) จะก่อตัวขึ้นในหลอดเลือดขนาดเล็กที่ส่งไปยังผิวหนัง ทำให้การไหลเวียนของเลือดขาดหาย และทำให้เนื้อเยื่อตายเฉพาะที่ เต้านม บั้นท้าย ต้นขา และลำตัวเป็นบริเวณที่ได้รับผลกระทบมากที่สุด

ผลข้างเคียงนี้เกิดขึ้นไม่บ่อยนัก โดยเกิดขึ้นประมาณ 0.05% ของผู้ที่รับประทานยาต้านการแข็งตัวของเลือดคูมาริน แต่อาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้หากลุกลามไปสู่การทำลายเนื้อเยื่ออย่างกว้างขวาง และอาจต้องได้รับการผ่าตัด debridement หรือในกรณีที่รุนแรง อาจต้องตัดแขนขาออก

วิธีป้องกันผลข้างเคียงนี้:

• หากคุณทราบว่ามีภาวะขาดโปรตีน C หรือโปรตีน S หรือมีความผิดปกติของลิ่มเลือดอุดตันอื่นๆ ให้แจ้งแพทย์ก่อนเริ่มใช้ยาฟีนโปรคูมอน
• การเริ่มต้นการบำบัดด้วยขนาดเริ่มต้นที่ต่ำควบคู่ไปกับการเชื่อมเฮปาริน (แทนที่จะเริ่มต้นด้วยขนาดยาที่เริ่มสูง) ช่วยลดความเสี่ยงได้อย่างมาก เนื่องจากคุณจะทำให้ปัจจัยการแข็งตัวของเลือดค่อยๆ ลดลงควบคู่ไปกับโปรตีน C และ S
• หากคุณพบรอยโรคผิวหนังที่เจ็บปวด เปลี่ยนสี หรือไม่หายในช่วงวันแรกของการรักษา ให้ไปพบแพทย์โดยด่วน การรับรู้และการหยุดยาตั้งแต่เนิ่นๆ สามารถป้องกันการลุกลามของเนื้อเยื่อที่หนาจนหมดได้
• สำหรับผู้ป่วยที่มีอาการแทรกซ้อนนี้ ยาต้านการแข็งตัวของเลือดแบบรับประทานโดยตรง (DOACs) เช่น rivaroxaban หรือ apixaban หรือในบางกรณี dabigatran ถือเป็นยาทางเลือกที่ปลอดภัยกว่า

3. โรคนิ้วเท้าสีม่วง

โรคนิ้วเท้าสีม่วงเกิดจากภาวะเส้นเลือดอุดตันขนาดเล็กของคอเลสเตอรอล ซึ่งเป็นชิ้นส่วนเล็กๆ ของเนื้อเยื่อที่อุดมด้วยโคเลสเตอรอล ซึ่งแตกออกจากผนังหลอดเลือดแดง (เนื้อเยื่อไขมัน) และเดินทางไปยังหลอดเลือดเล็กๆ ของเท้า ฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดของ phenprocoumon ดูเหมือนจะทำให้แผ่นหลอดเลือดแดงที่มีอยู่ไม่เสถียร และปล่อยคอเลสเตอรอล emboli เหล่านี้ออกมา การไหลเวียนของเส้นเลือดอุดตันในหลอดเลือดขนาดเล็กที่ส่งนิ้วเท้า ส่งผลให้พื้นผิวฝ่าเท้า (ฝ่าเท้า) และด้านข้างของนิ้วเท้าเปลี่ยนสีเป็นสีม่วงอมน้ำเงิน การเปลี่ยนสีจะลวกตามแรงกด และจางหายไปเมื่อคุณยกขาขึ้น

โรคนิ้วเท้าสีม่วงมักเกิดขึ้น 3 ถึง 8 สัปดาห์หลังจากเริ่มการรักษาด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือดคูมาริน ในบางกรณีสามารถรักษาให้หายได้หากตรวจพบตั้งแต่เนิ่นๆ และหยุดยาแล้ว ในกรณีอื่นๆ อาจลุกลามไปสู่เนื้อตายเน่าที่ต้องตัดแขนขาได้

โรคนิ้วเท้าสีม่วงนั้นพบได้น้อยมาก

4. ผมร่วงแบบย้อนกลับได้

ผมร่วงที่เกี่ยวข้องกับสารต้านการแข็งตัวของเลือดของคูมารินนั้นเชื่อกันว่าเกี่ยวข้องกับเทโลเจน effluvium นี่คือภาวะที่รูขุมขนในสัดส่วนที่มากกว่าปกติจะเข้าสู่ระยะพัก (เทโลเจน) ของวงจรการเจริญเติบโตก่อนเวลาอันควร ส่งผลให้เกิดการหลุดร่วงของเส้นผมแบบกระจาย กลไกที่ยาฟีนโปรคูมอนกระตุ้นให้เกิดภาวะนี้ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ นักวิจัยบางคนแนะนำว่าฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดร่วมกันของยาเฮปารินและคูมารินทั้งหมดขัดขวางการไหลเวียนของจุลภาคของรูขุมขน นักวิจัยคนอื่นๆ คิดว่าสาเหตุคือผลจากการเผาผลาญโดยตรงต่อเซลล์ฟอลลิเคิลที่แบ่งตัวอย่างรวดเร็ว

ผมร่วงไม่ได้เกิดขึ้นบ่อยนักและสามารถหายได้ ผมจะงอกใหม่หลังจากที่คุณหยุดใช้ยา

5. ปวดหัวและคลื่นไส้

อาการปวดศีรษะและคลื่นไส้เป็นผลข้างเคียงที่ไม่ธรรมดาของยา phenprocoumon (Marcumar) อาการคลื่นไส้ ท้องร่วง ปวดท้อง และอาการเบื่ออาหาร เชื่อกันว่าสะท้อนถึงผลระคายเคืองต่อทางเดินอาหารโดยตรงของยา

โปรดทราบว่าการปวดศีรษะรุนแรงที่เกิดขึ้นใหม่หรือฉับพลันในผู้ที่รับประทานยาเฟนโปรคูมอนจะต้องดำเนินการอย่างจริงจัง เนื่องจากอาจเป็นสัญญาณของการตกเลือดในกะโหลกศีรษะ ไม่ใช่ผลข้างเคียงที่ไม่ร้ายแรง

คุณควรรับประทานยาฟีนโปรคูมอนพร้อมกับอาหารหรือน้ำหนึ่งแก้วเพื่อลดอาการไม่สบายทางเดินอาหาร หากอาการคลื่นไส้หรือปวดศีรษะเกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องและเป็นปัญหา ให้ปรึกษาแพทย์ว่าการปรับขนาดยาหรือเปลี่ยนไปใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดอื่นมีความเหมาะสมหรือไม่

6. การบาดเจ็บที่ตับ (พิษต่อตับ)

อาการบาดเจ็บที่ตับที่เกิดจากฟีนโปรคูมอนถือเป็นอาการที่แปลกประหลาด ซึ่งหมายความว่าไม่สามารถคาดเดาได้และไม่เกิดขึ้นเนื่องจากผลทางเภสัชวิทยาของยานี้ขึ้นอยู่กับขนาดยา แต่ดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาภูมิไวเกินทางภูมิคุ้มกันหรือเมตาบอลิซึมในบางคนแทน ตับเผาผลาญฟีนโปรคูมอนเป็นหลักผ่านเอนไซม์ CYP2C9 และ CYP3A4 และคิดว่าสารที่เกิดปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นในระหว่างกระบวนการนี้อาจกระตุ้นให้เกิดการโจมตีโดยอาศัยระบบภูมิคุ้มกันในเนื้อเยื่อตับ ความเสียหายอาจเกิดจาก cholestatic (การอุดตันของการไหลของน้ำดี) ไปจนถึงเซลล์ตับ (การตายของเซลล์) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ดูเหมือนว่าจะมีความไวข้ามระหว่าง phenprocoumon และ warfarin ผู้ที่ทำให้เกิดอาการบาดเจ็บที่ตับจากยาตัวหนึ่งอาจตอบสนองในทำนองเดียวกันหากเปลี่ยนไปใช้ยาตัวอื่น การบาดเจ็บที่ตับด้วย phenprocoumon อาจล่าช้าไปหลายเดือน

อาการบาดเจ็บที่ตับเกิดขึ้นในประมาณ 0.2% ของผู้ที่รับประทานยา phenprocoumon (Marcumar)

ใครไม่ควรรับประทานยาฟีนโปรคูมอน (มาร์คูมาร์)

ยา Phenprocoumon มีข้อห้าม (ไม่ควรใช้) สำหรับผู้ป่วยกลุ่มต่อไปนี้ เนื่องจากความเสี่ยงมีมากกว่าผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้นอย่างชัดเจน

สตรีมีครรภ์. Phenprocoumon ข้ามสิ่งกีดขวางรกได้อย่างอิสระและอาจทำให้เกิดอาการ warfarin ของทารกในครรภ์ (หรือที่เรียกว่า coumarin embryopathy) ในช่วงไตรมาสแรก รวมถึงความผิดปกติของใบหน้า กระดูกบกพร่อง ความผิดปกติของดวงตา และความพิการทางสติปัญญา ในไตรมาสที่ 2 และ 3 ยาอาจทำให้ทารกในครรภ์ตกเลือด รวมถึงเลือดออกในกะโหลกศีรษะ และสัมพันธ์กับการเสียชีวิตของทารกในครรภ์

ผู้ป่วยที่มีอาการเลือดออกมากหรือมีความเสี่ยงสูง ในผู้ป่วยที่มีภาวะเลือดออก ภาวะเลือดออกรุนแรง (มีแนวโน้มที่จะมีเลือดออกผิดปกติ) แผลในกระเพาะอาหาร หลอดเลือดโป่งพองหรือสมองโป่งพอง เยื่อบุหัวใจอักเสบจากแบคทีเรีย หรือผู้ที่เพิ่งได้รับการผ่าตัดสมองหรือตา ฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดของ phenprocoumon อาจทำให้ภาวะเลือดออกที่เป็นอันตรายอยู่แล้วกลายเป็นภาวะตกเลือดที่คุกคามถึงชีวิต

ผู้ป่วยโรคตับขั้นรุนแรง เนื่องจากยาฟีนโปรคูมอนถูกเผาผลาญในตับและออกฤทธิ์โดยการยับยั้งปัจจัยการแข็งตัวของเลือดที่เกิดจากตับ ความบกพร่องของตับอย่างรุนแรงจึงทำให้เกิดอันตรายซ้ำซ้อน: ยาไม่ได้รับการล้างอย่างเหมาะสม (นำไปสู่การสะสมและความเป็นพิษ) และตับที่มีความบกพร่องอยู่แล้วทำให้เกิดปัจจัยการแข็งตัวของเลือดน้อยลงด้วยซ้ำ ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงอย่างมากต่อภาวะเลือดออกที่ไม่สามารถควบคุมได้

คนไข้ที่ขาดโปรตีน C หรือโปรตีน S ผู้ป่วยที่ขาดโปรตีน C หรือโปรตีน S มีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดการตายของผิวหนังที่เกิดจากคูมารินเมื่อเริ่มการรักษา เนื่องจากภาวะลิ่มเลือดอุดตันชั่วคราวที่เกิดขึ้นในวันแรกของการรักษา