PCSK9 Inhibitors ยา “ปาฏิหาริย์” ใหม่ของคอเลสเตอรอลหรือไม่?

เมื่อเปิดตัวครั้งแรกในปี 2558 ยาต้านคอเลสเตอรอลชนิดใหม่ สารยับยั้ง PCSK9 สร้างความฮือฮาให้กับสื่อมวลชนมากมาย แม้แต่ในชุมชนโรคหัวใจ สารยับยั้ง PCSK9 ที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ตัวแรก—Repatha (evolucumab) และ Praluent (alirocumab)— ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพอย่างมากในการลดคอเลสเตอรอล LDL (“คอเลสเตอรอลที่ไม่ดี”) และผู้เชี่ยวชาญหลายคนมองโลกในแง่ดีว่ายาเหล่านี้จะพิสูจน์ได้ว่าเป็นทางเลือกที่ดี สำหรับผู้ที่มีปัญหาในการรับประทานหรือไม่อยากรับประทานยากลุ่ม statin

ตั้งแต่เวลานั้น (ซึ่งมักจะเป็นกรณีของยาตัวใหม่ที่ได้รับการขนานนามอย่างสูง) ความกระตือรือร้นในขั้นต้นนี้ได้ถูกบรรเทาลงด้วยประสบการณ์ และแพทย์ได้พัฒนาความคาดหวังที่เป็นจริงมากขึ้นสำหรับสารยับยั้ง PCSK9

สารยับยั้ง PCSK9 ทำงานอย่างไร?

สารยับยั้ง PCSK9 เป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่จับและยับยั้งเอนไซม์ควบคุมคอเลสเตอรอลที่เรียกว่า proprotein convertase subtilisin/kexin 9″ (PCSK9) โดยการทำลายเอนไซม์ PCSK9 ยากลุ่มนี้สามารถลดระดับ LDL โคเลสเตอรอลในกระแสเลือดได้อย่างมาก โดยทำหน้าที่เหมือน นี้:

พื้นผิวของเซลล์ตับมีตัวรับ LDL ซึ่งจับอนุภาค LDL ที่ไหลเวียนอยู่ (ซึ่งมีคอเลสเตอรอล LDL) และกำจัดออกจากเลือด จากนั้นทั้งอนุภาค LDL และตัวรับ LDL จะถูกย้ายไปยังเซลล์ตับ โดยที่อนุภาค LDL จะแตกออกจากกัน จากนั้นตัวรับ LDL จะกลับสู่พื้นผิวของเซลล์ตับ ซึ่งพวกเขาสามารถ “ดักจับ” อนุภาค LDL ได้มากขึ้น

PCSK9 เป็นโปรตีนควบคุมซึ่งจับกับตัวรับ LDL ในเซลล์ตับ ตัวรับ LDL ที่ถูกผูกไว้โดย PCSK9 จะไม่ถูกนำกลับมาใช้ใหม่สู่ผิวเซลล์ แต่จะถูกทำลายลงภายในเซลล์แทน

ดังนั้น PCSK9 จึงจำกัดความสามารถของตับในการกำจัดคอเลสเตอรอล LDL ออกจากกระแสเลือด ด้วยการยับยั้ง PCSK9 ยาใหม่เหล่านี้ช่วยปรับปรุงความสามารถของตับในการกำจัดคอเลสเตอรอล LDL ออกจากการไหลเวียน และลดระดับ LDL ในเลือดได้อย่างมีประสิทธิภาพ

เมื่อมีการเพิ่มตัวยับยั้ง PCSK9 ในการรักษาด้วยสแตตินในขนาดสูง ระดับคอเลสเตอรอลในเลือดมักจะลดลงต่ำกว่า 50 มก./ดล. และมักจะไม่เกิน 25 มก./ดล.

สารยับยั้ง PCSK9

เมื่อมีการค้นพบโปรตีนควบคุม PCSK9 ในช่วงต้นทศวรรษ 2000 นักวิทยาศาสตร์ตระหนักในทันทีว่าการยับยั้งโปรตีนนี้ควรส่งผลให้ระดับ LDL โคเลสเตอรอลลดลงอย่างมาก บริษัทยาเริ่มการแข่งขันเพื่อพัฒนาสารยับยั้ง PCSK9 ในทันที

เป็นเรื่องน่าประทับใจที่ความพยายามที่มุ่งเน้นนี้นำไปสู่การพัฒนาและการอนุมัติตัวยับยั้ง PCSK9 ที่มีประสิทธิผลอย่างรวดเร็ว ยาที่มีอยู่ทั้งสองชนิด ได้แก่ Repatha ซึ่งพัฒนาโดย Amgen และ Praluent ซึ่งพัฒนาโดย Sanofi และ Regeneron เป็นโมโนโคลนัลแอนติบอดี ข้อดีของโมโนโคลนัลแอนติบอดีคือได้รับการออกแบบให้มีผลกับโปรตีนเป้าหมายเท่านั้น (PCSK9 ในกรณีนี้) และในทางทฤษฎี อย่างน้อยก็ไม่มีที่ไหนเลย

ยาที่ใช้ได้ทั้งสองชนิดต้องได้รับการฉีดเข้าใต้ผิวหนัง (เช่น การบำบัดด้วยอินซูลิน) และให้ยา 1 หรือ 2 ครั้งต่อเดือน

การทดลองทางคลินิกด้วยสารยับยั้ง PCSK9

การทดลองทางคลินิกในระยะแรกดำเนินการกับ evolucumab (การทดลองของ OSLER) และกับ alirocumab (การทดลองของ ODYSSEY) ซึ่งออกแบบมาเพื่อประเมินความปลอดภัยและความทนทานของยาใหม่เหล่านี้

ในการทดลองเหล่านี้ ผู้ป่วยมากกว่า 4,500 รายที่มีระดับคอเลสเตอรอลที่พิสูจน์แล้วว่ารักษายาก ได้รับยาเหล่านี้อย่างใดอย่างหนึ่ง ผู้ป่วยได้รับการสุ่มเพื่อรับสารยับยั้ง PCSK9 ร่วมกับยาสแตติน หรือยาสแตตินเพียงอย่างเดียว โปรดทราบว่าไม่มีผู้ป่วยรายใดได้รับการรักษาด้วยตัวยับยั้ง PCSK9 เท่านั้น ผู้เข้าร่วมการศึกษาทั้งหมดได้รับสแตติน

ผลลัพธ์ในการทดลองทั้งหมดมีความคล้ายคลึงกัน—คอเลสเตอรอล LDL ลดลงในผู้ป่วยที่ได้รับตัวยับยั้ง PCSK9 ประมาณ 60% เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่รักษาด้วยสแตตินเพียงอย่างเดียว การทดลองในระยะแรกเหล่านี้ไม่ได้ออกแบบมาโดยเฉพาะเพื่อวัดผลการปรับปรุงประสิทธิภาพของระบบหัวใจและหลอดเลือด แต่ผลลัพธ์ที่สังเกตได้ในกลุ่มคนที่สุ่มรับสารยับยั้ง PCSK9 นั้นมีแนวโน้มที่ดี

ในช่วงปลายปี 2016 การศึกษาของ GLAGOV พบว่าใน 968 คนที่เป็นโรคหลอดเลือดหัวใจ (CAD) ที่ได้รับการสุ่มให้รักษาด้วย evolocumab ร่วมกับ statin หรือ statin เพียงอย่างเดียว ผู้ที่ได้รับ evolocumab มีประสบการณ์ (โดยเฉลี่ย) ลดลง 1% ของเนื้อเยื่อหลอดเลือด – ผลลัพธ์ที่ค่อนข้างดี

การทดลองครั้งใหญ่ครั้งแรกที่ออกแบบมาเพื่อประเมินผลลัพธ์ทางคลินิกของตัวยับยั้ง PCSK9 ซึ่งเป็นการทดลอง FOURIER ได้รับการตีพิมพ์เมื่อต้นปี 2560 การศึกษาขนาดใหญ่นี้ลงทะเบียนผู้ป่วย CAD มากกว่า 27,000 คน และสุ่มอีกครั้งเพื่อรับ evolocumab บวกกับ statin เทียบกับ statin เพียงอย่างเดียว หลังจากเวลาติดตามผลเฉลี่ย 22 เดือน ผลลัพธ์ทางคลินิกในกลุ่ม evolocumab ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญจากจุดยืนทางสถิติ แม้ว่าจะอยู่ในระดับที่พอประมาณเท่านั้น โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ความเสี่ยงของอาการหัวใจวายลดลง 1.5% ความเสี่ยงที่จะต้องเข้ารับการรักษาทางการแพทย์แบบรุกราน 1.5% และความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดสมองโดย 0.4% อุบัติการณ์การตายไม่ได้ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ แม้ว่าจะมีแนวโน้มว่าประโยชน์ของการรักษาทางคลินิกจะดีขึ้นด้วยการติดตามผลที่นานขึ้น แต่การจัดทำเอกสารสำหรับกรณีดังกล่าวอาจต้องใช้เวลาอีกสองสามปี

ในเดือนพฤศจิกายน 2018 ผลการทดลองของ ODYSSEY-OUTCOMES ได้รับการเผยแพร่สำหรับ alirocumab: ในที่สุดนักวิจัยพบว่าความเสี่ยงของการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดซ้ำในกลุ่มผู้ที่ได้รับ alirocumab นั้นต่ำกว่าผู้ที่ได้รับยาหลอก

ผลข้างเคียงกับสารยับยั้ง PCSK9

ในการศึกษาทางคลินิกที่มีสารยับยั้ง PCSK9 ผู้ป่วยส่วนใหญ่มีผลข้างเคียงอย่างน้อย ส่วนใหญ่เป็นปฏิกิริยาทางผิวหนังที่บริเวณที่ฉีด แต่อาการไม่พึงประสงค์ยังรวมถึงอาการปวดกล้ามเนื้อ (คล้ายกับผลข้างเคียงของกล้ามเนื้อของยากลุ่ม statin) และปัญหาทางระบบประสาท และความจำเสื่อม) ในการศึกษาครั้งแรก ผลข้างเคียงนี้พบได้ในผู้ป่วยประมาณ 1 เปอร์เซ็นต์ที่ได้รับการสุ่มเลือกให้เป็นตัวยับยั้ง PCSK9

อุบัติการณ์ของปัญหาความรู้ความเข้าใจในขณะที่ต่ำได้ยกธงเตือนบางอย่าง ในการศึกษาย่อยของการทดลอง FOURIER ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในการทำงานขององค์ความรู้ระหว่างผู้ที่ได้รับ evolocumab ร่วมกับ statin เมื่อเทียบกับผู้ที่ได้รับ statin เพียงอย่างเดียว อย่างไรก็ตาม คำถามยังคงอยู่ว่าการขับระดับคอเลสเตอรอลให้อยู่ในระดับที่ต่ำมากเป็นระยะเวลานานอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการลดลงของความรู้ความเข้าใจหรือไม่ ไม่ว่าจะใช้ยาอะไรก็ตาม อีกครั้ง จำเป็นต้องมีการติดตามผลในระยะยาวเพื่อจัดการกับคำถามที่สำคัญนี้ได้ดีขึ้น

สารยับยั้ง PCSK9 ในมุมมอง

สารยับยั้ง PCSK9 อาจกลายเป็นความก้าวหน้าครั้งสำคัญในการรักษาคอเลสเตอรอลและลดความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด อย่างไรก็ตาม ถึงแม้ว่าผู้เชี่ยวชาญโรคหัวใจหลายคนจะแสดงความกระตือรือร้นทั้งหมด เราควรรักษาสิ่งต่างๆ ไว้ในมุมมองที่เหมาะสมในตอนนี้

ประการแรก แม้ว่าผลลัพธ์ของระบบหัวใจและหลอดเลือดด้วยยาใหม่เหล่านี้ดูเหมือนจะดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (ในการศึกษาระยะสั้น) ขนาดของการปรับปรุงจนถึงขณะนี้ยังไม่ใหญ่มาก จำเป็นต้องมีการติดตามผลในระยะยาวเพื่อดูว่ายาเหล่านี้ผลิตประโยชน์ได้มากน้อยเพียงใด และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง ยาเหล่านี้จะให้ประโยชน์ในการเสียชีวิตในระยะยาวหรือไม่

ประการที่สอง เช่นเดียวกับ “ยาออกแบบ” สมัยใหม่ทั้งหมด (ยาที่ออกแบบมาเฉพาะสำหรับเป้าหมายระดับโมเลกุลเฉพาะ) สารยับยั้ง PCSK9 ยังมีราคาแพง การใช้งาน อย่างน้อยที่สุดในช่วงปีแรกๆ แทบจะแน่นอนว่าจำกัดเฉพาะผู้ที่มีความเสี่ยงสูงมาก และผู้ที่มีความเสี่ยงไม่สามารถลดลงอย่างมากด้วย statin เช่น ผู้ที่มีภาวะไขมันในเลือดสูงในครอบครัว

ประการที่สาม ในขณะที่มีการพูดถึงยาเหล่านี้แทนยากลุ่ม statin เราควรสังเกตให้ดีว่าการทดลองทางคลินิกจนถึงปัจจุบันได้ใช้ยาเหล่านี้ร่วมกับ statin ไม่ใช่แทนที่จะเป็น statin ดังนั้นเราจึงไม่มีข้อมูลทางคลินิกที่จะบอกเราว่าสารเหล่านี้อาจกลายเป็นสารทดแทน statin ที่ใช้งานได้จริงหรือไม่

ประการที่สี่ ในขณะที่โปรไฟล์ความปลอดภัยของยา PCSK9 นั้นดูมีแนวโน้มดี แต่ก็ยังมีคำถามเปิดอยู่ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ว่าการขับโคเลสเตอรอลไปสู่ระดับที่ต่ำมากเป็นระยะเวลานานอาจกลายเป็นผลตรงกันข้ามอย่างน้อยบางส่วนหรือไม่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในส่วนที่เกี่ยวกับการทำงานของความรู้ความเข้าใจ

สารยับยั้ง PCSK9 เป็นยาลดคอเลสเตอรอลชนิดใหม่ที่มีประสิทธิภาพมากในการลดคอเลสเตอรอล อย่างน้อยเมื่อจับคู่กับยาสแตติน พวกเขาได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประโยชน์มากในผู้ที่มีคอเลสเตอรอลที่รักษายาก และด้วยการทดลองทางคลินิกล่าสุด ไม่มีความไม่แน่นอนอีกต่อไปว่าพวกมันปรับปรุงผลลัพธ์ทางคลินิกได้ดีเพียงใดและมากน้อยเพียงใด