pembrolizumab คืออะไร?

เพมโบรลิซูแมบ

จากรายการ PDB 5dk3
โมโนโคลนอลแอนติบอดี
ประเภท	แอนติบอดีทั้งหมด
ที่มา	มนุษย์ (จากเมาส์)
เป้าหมาย	PD-1
ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	คีย์ทรูด้า
ชื่ออื่น	MK-3475 แลมโบรลิซูแมบ
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
MedlinePlus	a614048
ข้อมูลใบอนุญาต	สหภาพยุโรป แม่: โดย INN เรา DailyMed: เพมโบรลิซูแมบ
การตั้งครรภ์ ประเภท	อ: ง ไม่เหมาะสำหรับสตรีมีครรภ์
เส้นทางของ การบริหาร	ทางหลอดเลือดดำ
ชั้นยา	ตัวแทน Antineoplastic
รหัส ATC	L01XC18 (WHO)
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	อ: S4 (ตามใบสั่งแพทย์เท่านั้น) สหราชอาณาจักร: POM (ตามใบสั่งแพทย์เท่านั้น) เรา: ℞เท่านั้น สหภาพยุโรป: Rx เท่านั้น โดยทั่วไป: ℞ (ใบสั่งยาเท่านั้น)
ตัวระบุ
หมายเลข CAS	1374853-91-4
ยาแบงค์	DB09037
เคมสไปเดอร์	ไม่มี
UNII	DPT0O3T46P
KEGG	D10574 ย
ChEMBL	ChEMBL3137343
ECHA InfoCard	100.234.370
ข้อมูลทางเคมีและกายภาพ
สูตร	ค6534ซ10004นพ.ศ. 2259โอพ.ศ. 2579ส46
มวลโมเลกุล	146648.64 กรัม·โมล−1

เพมโบรลิซูแมบซึ่งขายภายใต้ชื่อแบรนด์ Keytruda เป็นแอนติบอดีที่ใช้ในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันโรคมะเร็ง แอนติบอดีนี้สามารถใช้ในการรักษามะเร็งผิวหนังมะเร็งปอดมะเร็งศีรษะและลำคอมะเร็งต่อมน้ำเหลือง Hodgkin และมะเร็งกระเพาะอาหาร แอนติบอดีนี้ให้โดยการฉีดเข้าหลอดเลือดดำอย่างช้าๆ

ผลข้างเคียงที่พบบ่อยของ pembrolizumab ได้แก่ ความเหนื่อยล้าปวดกล้ามเนื้อและโครงกระดูกความอยากอาหารลดลงผิวหนังคัน (คัน) ท้องร่วงคลื่นไส้ผื่นไข้ (pyrexia) ไอหายใจลำบาก (หายใจลำบาก) ท้องผูกปวดและปวดท้อง Pembrolizumab เป็นแอนติบอดีไอโซโทป IgG4 ที่ปิดกั้นกลไกการป้องกันของเซลล์มะเร็งและด้วยเหตุนี้ระบบภูมิคุ้มกันจึงสามารถทำลายเซลล์เหล่านี้ได้ Pembrolizumab กำหนดเป้าหมายไปที่ตัวรับโปรตีนตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ 1 (PD-1) ของลิมโฟไซต์ ทำงานโดยกำหนดเป้าหมายไปที่เส้นทางเซลล์ของโปรตีนที่พบในเซลล์ภูมิคุ้มกันของร่างกายและเซลล์มะเร็งบางชนิดที่เรียกว่า PD-1 / PD-L1

Pembrolizumab ได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหรัฐอเมริกาในปี 2014 ในปี 2017 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้อนุมัติให้ใช้สำหรับเนื้องอกที่เป็นของแข็งที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือแพร่กระจายที่มีความผิดปกติทางพันธุกรรมบางอย่าง (การขาดการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันหรือความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์) Pembrolizumab อยู่ในรายชื่อยาที่จำเป็นขององค์การอนามัยโลก

ใช้ทางการแพทย์

ในปี 2019 pembrolizumab ถูกนำมาใช้ผ่านทางหลอดเลือดดำเพื่อรักษาเนื้องอกที่ไม่สามารถผ่าตัดหรือแพร่กระจายได้มะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กระยะแพร่กระจาย (NSCLC) ในบางสถานการณ์เป็นการรักษาขั้นแรกสำหรับมะเร็งกระเพาะปัสสาวะในระยะแพร่กระจายในผู้ป่วยที่ไม่สามารถรับซิสพลาตินได้ ยาเคมีบำบัดที่ใช้และมี PD-L1 ในระดับสูงเป็นการรักษาแบบที่สองสำหรับมะเร็งศีรษะและลำคอ squamous cell carcinoma (HNSCC) หลังการรักษาด้วยเคมีบำบัดที่ใช้ทองคำขาวสำหรับการรักษาผู้ป่วยผู้ใหญ่และเด็กที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด Hodgkin’s ชนิดทนไฟ (cHL) และมะเร็งเซลล์หลอดอาหารชนิด squamous ขั้นสูงในพื้นที่หรือระยะแพร่กระจายซ้ำ

สำหรับ NSCLC pembrolizumab เป็นการรักษาขั้นแรกหากมะเร็งแสดงออกมากเกินไป PD-L1 ลิแกนด์ตัวรับ PD-1 และมะเร็งไม่มีการกลายพันธุ์ใน EGFR หรือใน ALK หากได้รับเคมีบำบัดแล้ว pembrolizumab สามารถใช้เป็นการรักษาทางเลือกที่สองได้ แต่ถ้ามะเร็งมีการกลายพันธุ์ของ EGFR หรือ ALK ควรใช้สารที่กำหนดเป้าหมายการกลายพันธุ์เหล่านั้นก่อน การประเมินนิพจน์ PD-L1 ต้องดำเนินการด้วยการวินิจฉัยคู่หูที่ผ่านการตรวจสอบและอนุมัติ

ในปี 2560 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้อนุมัติ pembrolizumab สำหรับเนื้องอกที่เป็นของแข็งที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือแพร่กระจายที่มีความผิดปกติทางพันธุกรรมบางอย่าง (การขาดการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันหรือความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์) นี่เป็นครั้งแรกที่องค์การอาหารและยาอนุมัติยารักษามะเร็งโดยอาศัยพันธุกรรมของเนื้องอกมากกว่าชนิดของเนื้อเยื่อหรือบริเวณที่เป็นเนื้องอก ดังนั้นเพมโบรลิซูแมบจึงเป็นยาที่เรียกว่าเนื้อเยื่อที่ไม่เชื่อเรื่องพระเจ้า

ในสหภาพยุโรปมีการระบุ pembrolizumab สำหรับ:

• การรักษาเนื้องอกขั้นสูง (ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือแพร่กระจาย) ในผู้ใหญ่เป็นยาเดี่ยว
• การรักษาแบบเสริมสำหรับผู้ใหญ่ที่มีเนื้องอกในระยะที่ 3 และการมีส่วนร่วมของต่อมน้ำเหลืองที่ได้รับการผ่าตัดใหม่ทั้งหมดเป็นวิธีการรักษาด้วยวิธีเดียว
• การรักษาขั้นแรกของการแพร่กระจายของมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC) ในผู้ใหญ่ที่เนื้องอกแสดง PD-L1 ด้วยคะแนนสัดส่วนเนื้องอก≥ 50% (TPS) โดยไม่มีการกลายพันธุ์ของเนื้องอกในเชิงบวกของ EGFR หรือ ALK เป็นยาเดี่ยว
• การรักษาขั้นแรกของ NSCLC ที่ไม่แพร่กระจายในระยะแพร่กระจายในผู้ใหญ่ที่เนื้องอกไม่มีการกลายพันธุ์เชิงบวกของ EGFR หรือ ALK ร่วมกับเคมีบำบัด pemetrexed และ platinum
• การรักษา NSCLC ชนิด squamous ขั้นแรกในผู้ใหญ่ร่วมกับ carboplatin และ paclitaxel หรือ nab-paclitaxel
• การรักษา NSCLC ขั้นสูงในพื้นที่หรือระยะแพร่กระจายในผู้ใหญ่ที่เนื้องอกแสดงออกถึง PD-L1 ที่มี TPS ≥ 1% และผู้ที่ได้รับยาเคมีบำบัดอย่างน้อยหนึ่งครั้งก่อนหน้านี้ ผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของเนื้องอกในเชิงบวกของ EGFR หรือ ALK ควรได้รับการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายก่อนที่จะได้รับ Keytruda เป็นยาเดี่ยว
• การรักษาผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลือง Hodgkin แบบคลาสสิกที่กำเริบหรือทนไฟ (cHL) ที่ล้มเหลวในการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดอัตโนมัติ (ASCT) และ brentuximab vedotin (BV) หรือผู้ที่ไม่ได้รับการปลูกถ่ายและมี BV ล้มเหลวในการรักษาด้วยวิธีเดียว
• การรักษามะเร็งท่อปัสสาวะขั้นสูงเฉพาะที่หรือระยะแพร่กระจายในผู้ใหญ่ที่ได้รับเคมีบำบัดที่มีส่วนผสมของแพลตตินั่มมาก่อนเป็นยาเดี่ยว
• การรักษามะเร็งท่อปัสสาวะขั้นสูงเฉพาะที่หรือระยะแพร่กระจายในผู้ใหญ่ที่ไม่มีสิทธิ์ได้รับเคมีบำบัดที่มีซิสพลาตินและเนื้องอกที่แสดง PD L1 ด้วยคะแนนบวกรวม (CPS) ≥ 10 เป็นยาเดี่ยว
• การรักษาขั้นแรกของการแพร่กระจายของมะเร็งศีรษะและคอ squamous cell carcinoma (HNSCC) ในผู้ใหญ่ที่มีเนื้องอกแสดงออก PD-L1 โดยมี CPS ≥ 1 เป็นยาเดี่ยวหรือร่วมกับเคมีบำบัดแบบแพลทินัมและ 5-fluorouracil (5-FU)
• การรักษา HNSCC ที่เกิดขึ้นซ้ำหรือระยะแพร่กระจายในผู้ใหญ่ที่เนื้องอกแสดงออกถึง PD-L1 ที่มี TPS ≥ 50% และดำเนินต่อไปในหรือหลังการรักษาด้วยเคมีบำบัดที่มีทองคำขาวเป็นยาเดี่ยว
• การรักษาขั้นแรกของมะเร็งเซลล์ไตขั้นสูง (RCC) ในผู้ใหญ่ร่วมกับ axitinib

ในเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2563 องค์การอาหารและยาได้อนุมัติข้อบ่งชี้ใหม่สำหรับ pembrolizumab เป็นการรักษาขั้นแรกสำหรับผู้ที่มีความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือแพร่กระจายสูง (MSI ‑ H) หรือมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่ซ่อมแซมไม่ตรงกัน (dMMR) การอนุมัติดังกล่าวนับเป็นภูมิคุ้มกันบำบัดครั้งแรกที่ได้รับการอนุมัติสำหรับประชากรกลุ่มนั้นในสหรัฐอเมริกาเป็นการรักษาขั้นแรกและให้กับผู้คนโดยไม่ต้องให้เคมีบำบัดด้วย

ในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2564 องค์การอาหารและยาได้อนุมัติยาเพมโบรลิซูแมบร่วมกับการรักษาด้วยเคมีบำบัดที่ใช้แพลทินัมและฟลูออโรไพริมิดีนในการรักษาโรคหลอดอาหารหรือ gastroesophageal ระยะแพร่กระจายหรือขั้นสูงเฉพาะที่ (GEJ) (เนื้องอกที่มีจุดศูนย์กลาง 1 ถึง 5 เซนติเมตรเหนือจุดเชื่อมต่อ gastroesophageal) มะเร็งในผู้ที่ไม่ได้รับการรักษา การผ่าตัดศัลยกรรมหรือการทำเคมีขั้นสุดท้าย

ข้อห้าม

หากบุคคลใดรับประทานยาคอร์ติโคสเตียรอยด์หรือยาลดภูมิคุ้มกันควรหยุดยาเหล่านั้นก่อนเริ่มเพมโบรลิซูแมบเพราะอาจรบกวนการทำงานของเพมโบรลิซูแมบ อาจใช้หลังจากเริ่ม pembrolizumab เพื่อจัดการกับผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน

สตรีในวัยเจริญพันธุ์ควรคุมกำเนิดเมื่อรับประทานเพมโบรลิซูแมบ ไม่ควรให้สตรีมีครรภ์เนื่องจากการศึกษาในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าสามารถลดความอดทนต่อทารกในครรภ์ได้และเพิ่มความเสี่ยงต่อการแท้งบุตร ไม่ทราบว่า pembrolizumab มีอยู่ในน้ำนมแม่หรือไม่

ในปี 2560 ยานี้ยังไม่ได้รับการทดสอบในผู้ที่ติดเชื้อ (รวมถึงเอชไอวีไวรัสตับอักเสบบีหรือการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซี) โรคไตหรือตับการแพร่กระจายของระบบประสาทส่วนกลางที่ใช้งานอยู่โรคภูมิต้านตนเองที่ใช้งานอยู่โรคปอดคั่นระหว่างหน้าโรคปอดบวมก่อนและ คนที่มีประวัติปฏิกิริยารุนแรงต่อโมโนโคลนอลแอนติบอดีอื่น

ผลเสีย

ผู้คนมีปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการฉีดยาอย่างรุนแรงต่อ pembrolizumab นอกจากนี้ยังมีผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันอย่างรุนแรงรวมถึงการอักเสบของปอด (รวมถึงกรณีที่เป็นอันตรายถึงชีวิต) และการอักเสบของอวัยวะต่อมไร้ท่อที่ทำให้เกิดการอักเสบของต่อมใต้สมองของต่อมไทรอยด์ (ทำให้เกิดภาวะพร่องไทรอยด์และต่อมไทรอยด์ทำงานเกินในคนที่แตกต่างกัน) และตับอ่อนอักเสบที่ทำให้เกิดประเภท 1 โรคเบาหวานและโรคเบาหวาน ketoacidosis; บางคนต้องเข้ารับการบำบัดด้วยฮอร์โมนตลอดชีวิต (เช่นการรักษาด้วยอินซูลินหรือฮอร์โมนไทรอยด์) คนยังมีอาการลำไส้อักเสบตับอักเสบไตอักเสบเนื่องจากยา

อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อย ได้แก่ ความเหนื่อยล้า (24%) ผื่น (19%) อาการคัน (อาการคัน) (17%) ท้องร่วง (12%) คลื่นไส้ (11%) และปวดข้อ (ปวดข้อ) (10%)

ผลข้างเคียงอื่น ๆ ที่เกิดขึ้นระหว่าง 1% ถึง 10% ของผู้ที่รับประทานเพมโบรลิซูแมบ ได้แก่ โรคโลหิตจางความอยากอาหารลดลงปวดศีรษะเวียนศีรษะการรับรสผิดเพี้ยนตาแห้งความดันโลหิตสูงปวดท้องท้องผูกปากแห้งผิวหนังรุนแรง ปฏิกิริยา, โรคด่างขาว, สิวหลายชนิด, ผิวหนังแห้ง, กลาก, ปวดกล้ามเนื้อ, ปวดแขนขา, ข้ออักเสบ, อ่อนแรง, บวมน้ำ, มีไข้, หนาวสั่น, myasthenia gravis และอาการคล้ายไข้หวัดใหญ่

กลไกการออกฤทธิ์

Pembrolizumab เป็นแอนติบอดีรักษาที่จับและปิดกั้น PD-1 ที่อยู่ในเซลล์เม็ดเลือดขาว โดยทั่วไปแล้วตัวรับนี้มีหน้าที่ในการป้องกันระบบภูมิคุ้มกันจากการโจมตีเนื้อเยื่อของร่างกาย มันคือจุดตรวจภูมิคุ้มกันที่เรียกว่า โดยปกติตัวรับ PD-1 บน T-cells ที่เปิดใช้งานจะจับกับลิแกนด์ PD-L1 หรือ PD-L2 บนเซลล์อื่น ๆ ซึ่งจะปิดใช้งานการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เป็นสื่อกลาง T-cell ที่มีศักยภาพต่อเซลล์ปกติในร่างกาย มะเร็งหลายชนิดสร้างโปรตีนเช่น PD-L1 ที่จับกับ PD-1 ดังนั้นจึงปิดความสามารถของร่างกายในการฆ่ามะเร็งด้วยตัวมันเอง การยับยั้ง PD-1 ในเซลล์เม็ดเลือดขาวจะป้องกันไม่ให้มันจับกับแกนด์ที่ปิดการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันทำให้ระบบภูมิคุ้มกันสามารถกำหนดเป้าหมายและทำลายเซลล์มะเร็งได้ กลไกเดียวกันนี้ยังช่วยให้ระบบภูมิคุ้มกันสามารถโจมตีร่างกายได้และสารยับยั้งจุดตรวจเช่นเพมโบรลิซูแมบมีผลข้างเคียงจากความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน

เนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดการซ่อมแซมดีเอ็นเอที่ไม่ตรงกันซึ่งมักส่งผลให้เกิดความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์มีแนวโน้มที่จะสร้างโปรตีนที่กลายพันธุ์จำนวนมากซึ่งสามารถใช้เป็นแอนติเจนของเนื้องอกได้ pembrolizumab ดูเหมือนจะอำนวยความสะดวกในการกำจัดเนื้องอกดังกล่าวโดยระบบภูมิคุ้มกันโดยการป้องกันไม่ให้ระบบตรวจสอบตัวเองปิดกั้นการกวาดล้าง

เภสัชวิทยา

เนื่องจากเพมโบรลิซูแมบถูกล้างออกจากการไหลเวียนผ่านการเร่งปฏิกิริยาแบบไม่เฉพาะเจาะจงจึงไม่คาดว่าจะมีปฏิกิริยาระหว่างยาเมตาบอลิซึมและไม่มีการศึกษาใด ๆ เกี่ยวกับเส้นทางการกำจัด การกวาดล้างอย่างเป็นระบบ [rate] อยู่ที่ประมาณ 0.2 ลิตร / วันและครึ่งชีวิตของเครื่องปลายทางอยู่ที่ประมาณ 25 วัน

เคมีและการผลิต

เพมโบรลิซูแมบเป็นอิมมูโนโกลบูลิน G4 โดยมีพื้นที่แปรผันกับตัวรับ PD-1 ของมนุษย์ซึ่งเป็นโมโนโคลนอลของเมาส์ที่มีมนุษยธรรม [228-L-proline(H10-S>P)]γ4โซ่หนัก (134-218 ′) ไดซัลไฟด์และโมโนโคลนอลเมาส์แบบ humanized κตัวหรี่โซ่แสง (226-226: 229-229) -bisdisulfide.

ผลิตขึ้นใหม่ในเซลล์รังไข่ของหนูแฮมสเตอร์จีน (CHO)

Pembrolizumab มีราคา 150,000 เหรียญต่อปีเมื่อเปิดตัว (ปลายปี 2014)