ใครบ้างที่น่าจะได้รับประโยชน์จากการปิดกั้นด่านตรวจภูมิคุ้มกัน?

แนวคิดในการใช้ระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายของตนเองในการต่อสู้กับโรคมะเร็งไม่ใช่เรื่องใหม่ แต่การนำแนวคิดนี้ไปใช้ในการปฏิบัติทางการแพทย์ถือเป็นการต่อสู้ที่ยากลำบาก

ข่าวดีก็คือว่าด้วยความสำเร็จล่าสุดของยาที่เรียกว่าสารยับยั้งด่านภูมิคุ้มกัน การใช้ภูมิคุ้มกันบำบัดเพื่อรักษามะเร็งได้รับการฟื้นฟู ตอนนี้ นอกจากการพัฒนาสารยับยั้งด่านภูมิคุ้มกันแล้ว นักวิจัยกำลังค้นหาวิธีที่จะระบุตัวยาที่ดีที่สุดสำหรับยาดังกล่าวได้ดียิ่งขึ้น

กล่าวอีกนัยหนึ่ง ผู้เชี่ยวชาญต้องการรวบรวมว่าผู้ป่วยรายใดมีแนวโน้มที่จะได้รับประโยชน์จากการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันประเภทนี้มากที่สุด ซึ่งหมายความว่ามะเร็งชนิดใดมีแนวโน้มจะหดตัวหรือหายไปจากการรักษานี้มากที่สุด

คำตอบไม่ตรงไปตรงมา ดังนั้นจึงควรสละเวลาทำความเข้าใจพื้นฐานของการวิจัยที่กำลังก้าวหน้านี้

การตอบสนองต่อการปิดล้อมด่านภูมิคุ้มกัน: Biomarkers

นักวิจัยกำลังศึกษาวิธีการระบุว่าการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบใดจะมีประสิทธิภาพมากที่สุดสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย ตามหลักการแล้ว ผู้เชี่ยวชาญด้านเนื้องอกวิทยา (แพทย์ที่เชี่ยวชาญในการรักษามะเร็ง) ต้องการทดสอบเซลล์มะเร็งของบุคคลเพื่อหาไบโอมาร์คเกอร์ (หรือไบโอมาร์คเกอร์หลายตัว)

ไบโอมาร์คเกอร์เหล่านี้จะทำนายแนวโน้มของบุคคลที่จะตอบสนองต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันที่เฉพาะเจาะจง ด้วยวิธีนี้ เวลาและศักยภาพในการเกิดผลข้างเคียงจะไม่สูญเปล่าไปกับยาที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่ามีประสิทธิภาพน้อยกว่าสำหรับเซลล์มะเร็งชนิดนั้น

สามตัวอย่างตัวบ่งชี้มะเร็งที่อาจช่วยทำนายการตอบสนองของบุคคลต่อสารยับยั้งด่านภูมิคุ้มกัน ได้แก่:

• การแสดงออกของ PD-L1 (ไม่ว่าเซลล์ภายในเนื้องอกจะแสดงโปรตีนที่เรียกว่าโปรแกรมเดธ-ลิแกนด์ 1) หรือไม่
• ภาระการกลายพันธุ์ (ไม่ว่าเซลล์ภายในเนื้องอกจะมีอัตราการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่สูงหรือไม่)
• สถานะการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกัน (ไม่ว่าเซลล์ภายในเนื้องอกจะขาดการซ่อมแซมหรือมีความเชี่ยวชาญหรือไม่)

มาสำรวจไบโอมาร์คเกอร์ทั้งสามนี้โดยละเอียดกัน วิธีนี้จะทำให้คุณเข้าใจวิทยาศาสตร์เล็กน้อยว่าทำไมตัวยับยั้งจุดตรวจระบบภูมิคุ้มกันจึงอาจใช้ได้ผลกับคนคนหนึ่ง ไม่ใช่อีกคนหนึ่ง

PD-L1 นิพจน์

PDL-1 เป็นโปรตีนที่แสดงออกบนผิวเซลล์มะเร็งบางชนิด จุดประสงค์คือเพื่อหลอกระบบภูมิคุ้มกันให้คิดว่าเซลล์มะเร็งเหล่านั้นแข็งแรงหรือ “ดี” วิธีนี้จะทำให้เนื้องอกหลีกเลี่ยงการโจมตีของระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งเป็นกลวิธีลับๆ ล่อๆ แต่ซับซ้อนและหลบเลี่ยงได้

อย่างไรก็ตาม ขณะนี้มียาที่ขัดขวาง PD-L1 วิธีนี้จะทำให้ระบบภูมิคุ้มกันตรวจพบมะเร็งได้ เนื่องจากเซลล์มะเร็งสูญเสียหน้ากากไปแล้ว ยาที่ขัดขวาง PD-L1 เรียกว่าสารยับยั้งด่านระบบภูมิคุ้มกันและรวมถึง:

• Tecentriq (atezolizumab): บล็อก PD-L1
• Bavencio (avelumab): บล็อก PD-L1
• Imfinzi (durvalumab): บล็อก PD-L1

ยาเหล่านี้มีประโยชน์ในการรักษามะเร็งหลายชนิด เช่น มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ มะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็ก และมะเร็งผิวหนังเซลล์เมอร์เคล

นอกจากนี้ยังมีสารยับยั้งด่านภูมิคุ้มกันที่ขัดขวาง PD-1 (ซึ่งจับกับ PD-L1 และยังสามารถแสดงออกได้โดยเซลล์มะเร็ง) และสิ่งเหล่านี้รวมถึง:

• Opdivo (nivolumab): บล็อก PD-1
• Keytruda (pembrolizumab): บล็อก PD-1

การวิจัยแสดงให้เห็นว่ายาเหล่านี้มีประโยชน์ในการรักษาโรคมะเร็ง เช่น มะเร็งผิวหนัง มะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็ก มะเร็งไต มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ มะเร็งศีรษะและลำคอ และมะเร็งต่อมน้ำเหลือง Hodgkin

ในการค้นหาไบโอมาร์คเกอร์ที่จะกำหนดความเป็นไปได้ที่บุคคลจะตอบสนองต่อยาตัวใดตัวหนึ่งข้างต้น นักวิจัยได้เริ่มทำการทดสอบเซลล์มะเร็งสำหรับ PD-L1 แท้จริงแล้ว ในขณะที่การวิจัยแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ PD-L1 เป็นปัจจัยหนึ่งที่เชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดที่สุดกับการตอบสนองต่อตัวบล็อก PD-L1 หรือ PD-1 แต่ยังต้องมีการทำวิจัยเพิ่มเติม

กล่าวอีกนัยหนึ่ง การแสดงออกของ PD-L1 เพียงอย่างเดียวอาจไม่ใช่ตัวบ่งชี้ที่เพียงพอว่ามะเร็งของบุคคลจะหดตัวหรือหายไปด้วยยาตัวใดตัวหนึ่งที่กล่าวถึงข้างต้น ไม่ใช่ biomarker ที่สมบูรณ์แบบ แต่ก็เป็นตัวบ่งชี้ที่ดี

โหลดการกลายพันธุ์

นอกจากการแสดงออกของ PD-L1 ในเซลล์มะเร็งแล้ว นักวิจัยยังได้ศึกษาความเชื่อมโยงระหว่างปริมาณการกลายพันธุ์ของเนื้องอกกับการตอบสนองต่อสารยับยั้งด่านภูมิคุ้มกัน

อันดับแรก เพื่อที่จะเข้าใจว่าการกลายพันธุ์คืออะไร คุณต้องเข้าใจว่าการกลายพันธุ์คืออะไรและสิ่งนี้เกี่ยวข้องกับมะเร็งอย่างไร

การกลายพันธุ์คืออะไร?

การกลายพันธุ์คือการเปลี่ยนแปลงในลำดับดีเอ็นเอที่ประกอบเป็นยีน การกลายพันธุ์สามารถเป็นกรรมพันธุ์ได้ (หมายถึงการถ่ายทอดจากพ่อแม่ของคุณ) หรือได้มา

ด้วยการกลายพันธุ์ที่ได้มา การกลายพันธุ์จะมีอยู่ในเซลล์โซมาติกเท่านั้น (ทุกเซลล์ในร่างกาย ยกเว้นเซลล์ไข่และสเปิร์ม) ดังนั้นจึงไม่สามารถส่งต่อไปยังรุ่นต่อไปได้ การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นอาจเกิดขึ้นจากปัจจัยแวดล้อม เช่น ความเสียหายจากแสงแดดหรือการสูบบุหรี่ หรือจากข้อผิดพลาดที่เกิดขึ้นเมื่อ DNA ของเซลล์กำลังคัดลอกตัวเอง (เรียกว่าการจำลองแบบ)

เช่นเดียวกับในเซลล์ปกติ การกลายพันธุ์ที่ได้มาก็เกิดขึ้นในเซลล์มะเร็งเช่นกัน และมะเร็งบางชนิดก็มีอัตราการกลายพันธุ์ที่สูงกว่ามะเร็งชนิดอื่นๆ ตัวอย่างเช่น มะเร็งสองประเภทที่มีการกลายพันธุ์ของโซมาติกจำนวนมาก ได้แก่ มะเร็งปอด จากการสัมผัสกับควันบุหรี่ และมะเร็งผิวหนังจากการสัมผัสกับแสงแดด

ภาระการกลายพันธุ์สูงคืออะไร?

มีงานวิจัยที่ชี้ให้เห็นว่าเนื้องอกที่มีอัตราการกลายพันธุ์ของโซมาติกสูง (โหลดการกลายพันธุ์ที่สูงกว่า) มีแนวโน้มที่จะตอบสนองต่อสารยับยั้งด่านภูมิคุ้มกันมากกว่าเนื้องอกที่มีอัตราการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมต่ำกว่า

สิ่งนี้สมเหตุสมผลเพราะด้วยการกลายพันธุ์ที่มากขึ้น ในทางทฤษฎีแล้วเนื้องอกจะจดจำระบบภูมิคุ้มกันของบุคคลได้มากขึ้น กล่าวอีกนัยหนึ่ง เป็นการยากที่จะซ่อนความผิดปกติของลำดับยีนเหล่านั้นทั้งหมด

อันที่จริง ลำดับยีนใหม่เหล่านี้จบลงด้วยการสร้างโปรตีนจำเพาะต่อเนื้องอกใหม่ที่เรียกว่านีโอแอนติเจน มันคือนีโอแอนติเจนเหล่านี้ซึ่งหวังว่าจะได้รับการยอมรับจากระบบภูมิคุ้มกันและโจมตี (เรียกว่านีโอแอนติเจนของมะเร็งที่สร้างภูมิคุ้มกันเนื่องจากพวกมันกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน)

สถานะการซ่อมแซมไม่ตรงกัน

ร่างกายมนุษย์ต้องผ่านกระบวนการซ่อมแซมอย่างต่อเนื่องเพื่อแก้ไขข้อผิดพลาดของ DNA ที่เกิดขึ้นระหว่างการจำลองเซลล์ กระบวนการซ่อมแซมข้อผิดพลาดของ DNA นี้เรียกว่าการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกัน

การวิจัยเกี่ยวกับสารยับยั้งด่านภูมิคุ้มกันได้เปิดเผยว่าสถานะการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันของเนื้องอกอาจถูกนำมาใช้เพื่อทำนายการตอบสนองของบุคคลต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เนื้องอกที่มีข้อบกพร่องในการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกัน (หมายถึงยีนการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันทั้งสองชุดมีการกลายพันธุ์หรือทำให้เงียบ) ไม่สามารถซ่อมแซมความผิดพลาดของ DNA ได้

หากเซลล์มะเร็งมีความสามารถในการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA ลดลง ก็สามารถสะสมการกลายพันธุ์จำนวนมากซึ่งทำให้ระบบภูมิคุ้มกันจดจำได้ กล่าวอีกนัยหนึ่ง พวกเขาเริ่มดูแตกต่างจากเซลล์ปกติ (ไม่เป็นมะเร็ง) มากขึ้นเรื่อยๆ

การวิจัยแสดงให้เห็นว่ามะเร็งที่มีข้อบกพร่องในการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันมีเซลล์เม็ดเลือดขาวจำนวนมากที่ออกจากกระแสเลือดเพื่อเข้าสู่เนื้องอก ซึ่งเป็นสัญญาณของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่แข็งแกร่งและบ่งชี้ว่ามะเร็งชนิดนี้มีความเสี่ยงต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมากกว่ามาก

ซึ่งตรงกันข้ามกับมะเร็งที่ไม่เข้าคู่กัน-ซ่อมแซมได้อย่างเชี่ยวชาญ โดยมีการแทรกซึมของเนื้องอกในเซลล์เม็ดเลือดขาวเพียงเล็กน้อย

มะเร็งและระบบภูมิคุ้มกัน: ปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อน

การเกิดขึ้นของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันซึ่งกำหนดเป้าหมายไปที่โปรตีนที่จุดตรวจได้นำความตื่นเต้นและความหวังมาสู่ผู้ที่รักษาและอดทนต่อโรคมะเร็ง แต่เนื่องจากตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ไม่สมบูรณ์ของการแสดงออกของ PD-L1 จึงต้องระบุและตรวจสอบตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เชื่อถือได้อื่นๆ แม้ว่าภาระการกลายพันธุ์และการซ่อมแซม DNA ไม่ตรงกันจะเป็นการเริ่มต้นที่ดี แต่การทดสอบยังคงต้องได้รับการตรวจสอบเพื่อใช้ในผู้ป่วย

ด้วยเหตุนี้ การกำหนดโอกาสของบุคคลในการตอบสนองต่อการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันโดยเฉพาะจึงน่าจะมาจากการวิเคราะห์ข้อมูลหลายประเภท เช่น โปรไฟล์ทางพันธุกรรมของเนื้องอก

ในบันทึกสุดท้าย สิ่งสำคัญคือต้องไม่จมอยู่กับรายละเอียดที่ซับซ้อนที่นำเสนอที่นี่

แต่โปรดเข้าใจว่าแม้สารยับยั้งด่านภูมิคุ้มกันที่มีแนวโน้มว่าจะได้ผลและน่าตื่นเต้นอย่างยิ่งนั้นเป็นเพียง FDA ที่อนุมัติให้รักษามะเร็งชนิดและระยะที่เฉพาะเจาะจงเท่านั้น พวกเขาอาจจะใช่หรือไม่ใช่คำตอบสำหรับคุณหรือคนที่คุณรัก แต่แสดงให้เห็นถึงความก้าวหน้าอย่างมากในการพัฒนาวิธีการรักษามะเร็งแบบใหม่ ไม่ว่าจะด้วยวิธีใด จงมีความหวังและเดินทางต่อไปอย่างยืดหยุ่น