อัลเฟรด แอล. โกลด์เบิร์กคือใคร?

อัลเฟรด “เฟรด” โกลด์เบิร์ก, Ph.D., (เกิด พ.ศ. 2485) เป็นนักชีววิทยาเซลล์-นักชีวเคมีชาวอเมริกัน และศาสตราจารย์แห่งมหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด การค้นพบครั้งสำคัญของเขาเกี่ยวข้องกับกลไกและความสำคัญทางสรีรวิทยาของการย่อยสลายโปรตีนในเซลล์ ผลกระทบในวงกว้างคือการสาธิตในห้องปฏิบัติการของเขาว่าเซลล์ทั้งหมดมีเส้นทางสำหรับการกำจัดโปรตีนที่บิดเบี้ยวอย่างเลือกสรร การค้นพบของเขาเกี่ยวกับบทบาทของโปรตีโอโซมในกระบวนการนี้ และระบบเอนไซม์ที่เร่งการสลายตัวของโปรตีนในแบคทีเรีย กลไกการลีบของกล้ามเนื้อและ บทบาทของโปรตีอาโซมในการนำเสนอแอนติเจนต่อระบบภูมิคุ้มกัน และการแนะนำตัวยับยั้งโปรตีเอสโซมของเขาในปัจจุบันถูกใช้เป็นเครื่องมือในการวิจัยและในการรักษามะเร็งเม็ดเลือดอย่างแพร่หลาย

อาชีพวิจัยของ Dr. Alfred Goldberg

ในทศวรรษที่ 1960 เมื่อโกลด์เบิร์กเริ่มอาชีพการวิจัย มีความสนใจในการย่อยสลายโปรตีนน้อยมาก อย่างไรก็ตาม ในฐานะนักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษา โกลด์เบิร์กแสดงให้เห็นว่าการสูญเสียมวลกล้ามเนื้อจากการอดอาหารหรือการอดอาหารเกิดขึ้นจากการเร่งการสลายตัวของโปรตีนเป็นหลัก ในฐานะผู้ช่วยศาสตราจารย์ เขาตัดสินใจที่จะมุ่งเน้นไปที่พื้นที่ที่ถูกละเลยนี้ และการศึกษาในช่วงต้นของเขาใน E. coli และ reticulocytes แสดงให้เห็นว่าเซลล์ย่อยสลายโปรตีนที่บิดเบี้ยวอย่างรวดเร็วซึ่งเกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์และข้อผิดพลาดในการสังเคราะห์โปรตีน การศึกษาเหล่านี้ได้กำหนดคุณลักษณะสำคัญหลายประการของการย่อยสลายโปรตีนภายในเซลล์เป็นครั้งแรก โดยเฉพาะอย่างยิ่งบทบาทในการควบคุมคุณภาพโปรตีนในการกำจัดโปรตีนที่มีแนวโน้มการรวมตัวได้ง่ายและความต้องการพลังงานเมตาบอลิซึม (ATP)

ในเวลานั้น เชื่อกันว่าไลโซโซมเป็นที่เดียวสำหรับการย่อยสลายโปรตีนในเซลล์ อย่างไรก็ตาม ในปีพ.ศ. 2520 ห้องแล็บของเขาได้แสดงให้เห็นว่าการสลายอย่างรวดเร็วของโปรตีนที่พับผิดในเรติคูโลไซต์ถูกเร่งปฏิกิริยาโดยระบบที่ไม่ขึ้นกับเอทีพีซึ่งไม่ใช่ไลโซโซม ซึ่งปัจจุบันเรียกว่าระบบโปรทีโอโซม การศึกษาทางน้ำเชื้อของ Hershko, Ciechanover และ Irwin Rose เกี่ยวกับการเตรียมการเหล่านี้เผยให้เห็นบทบาทของการแพร่หลายในการทำเครื่องหมายโปรตีนดังกล่าวเพื่อการย่อยสลาย พร้อมกัน โกลด์เบิร์กและเพื่อนร่วมงานค้นพบว่าการย่อยสลายโปรตีนในแบคทีเรีย ซึ่งขาดยูบิควิติน และไมโทคอนเดรียเกี่ยวข้องกับเอ็นไซม์ชนิดใหม่ ATP ไฮโดรไลซิ่งโปรตีเอสคอมเพล็กซ์ (โปรตีเอส Lon/La, ClpAP, HslUV) พวกเขาอธิบายกลไกใหม่และการเหนี่ยวนำในสภาวะเครียด
ในปีพ.ศ. 2530 ห้องปฏิบัติการของเขาและ Rechsteiner’s ได้อธิบายถึงคอมเพล็กซ์โปรตีโอไลติกที่ขึ้นกับ ATP ที่มีขนาดใหญ่กว่ามาก ซึ่งย่อยสลายโปรตีนที่แพร่หลายในเรติคูโลไซต์ เขาตั้งชื่อว่า 26S proteasome เพื่อแยกความแตกต่างจากอนุภาคขนาดเล็ก ซึ่งเขาตั้งชื่อว่า 20S proteasome และภายหลังได้แสดงให้เห็นแล้วว่าประกอบด้วยกิจกรรมสลายโปรตีนของคอมเพล็กซ์ 26S การศึกษาในภายหลังของพวกเขาได้กำหนดคุณสมบัติทางชีวเคมีแบบใหม่ของโปรทีโซมหลายอย่าง โดยเฉพาะอย่างยิ่งกลไกที่ขึ้นกับ ATP ผลิตภัณฑ์เปปไทด์ และหน้าที่ของเซลล์ งานวิจัยล่าสุดของพวกเขาแสดงให้เห็นว่าอัตราการเสื่อมสภาพของเซลล์ถูกควบคุมในบางส่วนโดยการควบคุมกิจกรรมโปรตีโอโซม 26S รวมถึงโปรตีนไคเนส

ผลกระทบทางวิทยาศาสตร์และทางการแพทย์ที่สำคัญคือการพัฒนาสารยับยั้งโปรตีโอโซมในห้องปฏิบัติการของเขาซึ่งขัดขวางการเสื่อมสภาพในเซลล์ ด้วยความร่วมมือกับบริษัทเทคโนโลยีชีวภาพขนาดเล็ก (Myogenics/Proscript) ซึ่งเขาก่อตั้งขึ้น พวกเขาได้แนะนำตัวยับยั้ง MG132 ในปี 1994 ซึ่งถูกใช้ในสิ่งพิมพ์หลายพันฉบับ และทำให้เกิดความก้าวหน้าที่สำคัญในความรู้เกี่ยวกับความสำคัญของการย่อยสลายโปรตีน ในการแนะนำสารยับยั้งเหล่านี้ พวกเขาแสดงให้เห็นว่าโปรตีโอโซมเป็นตำแหน่งหลักสำหรับการสลายตัวของโปรตีนในเซลล์ปกติ มีความสำคัญในการกระตุ้นการตอบสนองต่อการอักเสบ และเป็นแหล่งของเปปไทด์แอนติเจนส่วนใหญ่ที่ปรากฏบนโมเลกุล MHC คลาส 1 บนพื้นผิว ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งในภูมิคุ้มกัน การป้องกันไวรัสและมะเร็ง การทำงานร่วมกันอย่างยาวนานของเขากับ Ken Rock ได้อธิบายเพิ่มเติมถึงกระบวนการนี้ ระบุคุณสมบัติเฉพาะของโปรตีอาโซมในเนื้อเยื่อภูมิคุ้มกัน และกำหนดบทบาทของเปปไทเดสในเซลล์ (โดยเฉพาะ ERAP1) ในการประมวลผลผลิตภัณฑ์โพรทีโซมเพิ่มเติม เพื่อให้เข้ากับโมเลกุล MHC คลาส 1 สิ่งสำคัญที่สุดคือ ความพยายามของโกลด์เบิร์กได้ริเริ่มการพัฒนาโดยบริษัทของสารยับยั้งโปรตีเอโซม Bortezomib/Velcade ซึ่งใช้ทั่วโลกเพื่อรักษามะเร็งเม็ดเลือดทั่วไป มัลติเพิลมัยอีโลมา ขณะนี้ผู้ป่วยกว่า 600,000 รายได้รับการรักษาด้วย proteasome inhibitors ซึ่งช่วยยืดอายุขัยและปรับปรุงคุณภาพชีวิตของพวกเขา

อีกพื้นที่หนึ่งที่ห้องปฏิบัติการ Goldberg มีส่วนสำคัญเกี่ยวกับกลไกระดับเซลล์ของกล้ามเนื้อลีบ ห้องปฏิบัติการของเขาได้ระบุปัจจัยที่ยับยั้งการเสื่อมสลายของโปรตีนในกล้ามเนื้อ (เช่น อินซูลิน) หรือทำให้ดีขึ้น (เช่น เลิกใช้ มะเร็งแคชเซีย) และต่อมาได้แสดงให้เห็นว่าการสูญเสียกล้ามเนื้อประเภทต่างๆ เกิดขึ้นจากการถอดรหัสยีนที่เกี่ยวข้องกับการฝ่อ (atrogene) ร่วมกัน ) . พวกเขายังระบุปัจจัยการถอดรหัสที่สำคัญซึ่งกระตุ้นโปรแกรมการฝ่อ (FoxO3) และอธิบายกลไกที่ถอดแยกชิ้นส่วนอุปกรณ์หดตัวของกล้ามเนื้อในระหว่างการลีบ

การศึกษาและอาชีพ ของ Dr. Alfred Goldberg Gold

โกลด์เบิร์กเกิดในปี พ.ศ. 2485 ที่พรอวิเดนซ์ รัฐโรดไอแลนด์ และสำเร็จการศึกษาจากวิทยาลัยฮาร์วาร์ดในปี พ.ศ. 2506 แมกนา คัมลอด สาขาวิทยาศาสตร์ชีวเคมี (ซึ่งเขาทำการวิจัยระดับเกียรติในห้องปฏิบัติการของเจมส์ วัตสัน) จากนั้นเขาก็ใช้เวลาหนึ่งปีในฐานะนักวิชาการของเชอร์ชิลล์ที่มหาวิทยาลัยเคมบริดจ์ ซึ่งเขาศึกษาวิชาสรีรวิทยา ก่อนที่จะมาเป็นนักศึกษาแพทย์ที่ฮาร์วาร์ด หลังจากสองปี เขาย้ายไปเรียนที่ Harvard Graduate School และในปี 1968 ได้รับปริญญาเอกด้านสรีรวิทยาเพื่อศึกษาในห้องปฏิบัติการของ HM Goodman จากนั้นเขาก็เข้าร่วมคณะที่ Harvard Medical School และก้าวขึ้นเป็นศาสตราจารย์ด้านสรีรวิทยาในปี 2520 และตั้งแต่ปีพ. ศ. 2536 ศาสตราจารย์วิชาชีววิทยาเซลล์ นอกจากนี้ เขายังดำรงตำแหน่งศาสตราจารย์รับเชิญที่มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย (เบิร์กลีย์) (1976), Institut Pasteur (ปารีส) (1995) และมหาวิทยาลัยเคมบริดจ์ (St. Johns College) (2012)

เกียรตินิยมระดับมืออาชีพ ของ Dr. Alfred Goldberg Gold

• สมาชิกของ American Academy of Arts & Sciences (2005)
• สมาชิกของสถาบันการแพทย์แห่งชาติ (2009)
• สมาชิกของ National Academy of Sciences (2015)
• เพื่อนของสมาคมสรีรวิทยาอเมริกัน (2015)
• ปริญญากิตติมศักดิ์ Degree Watson School of Biology (ห้องปฏิบัติการ Cold Spring Harbor) (2009)
• ปริญญากิตติมศักดิ์ ปริญญามหาวิทยาลัยมาสทริชต์ (เนเธอร์แลนด์) (2011)
• ปริญญากิตติมศักดิ์ ปริญญามหาวิทยาลัยบาร์เซโลนา (สเปน) (2014)
• รางวัลมหาวิทยาลัย Novartis-Drew สาขาวิทยาศาสตร์ชีวเคมี (ร่วมกับ T. Maniatis & A. Varshavsky) (1998)
• Knobil Prize สำหรับการวิจัยทางการแพทย์ (Univ Texas School of Medicine, 2007)
• รางวัล Gabbay สำหรับเทคโนโลยีชีวภาพและการแพทย์ (Brandeis University, 2008)
• Warren Alpert Prize, Harvard Medical School (ร่วมกับ J. Adams, K. Anderson, P. Richardson) (2012)
• รางวัลเออร์เนสต์ บิวเลอร์ สาขาวิทยาศาสตร์พื้นฐาน American Society of Hematology (2015)
• รางวัล Passano สำหรับการวิจัยทางการแพทย์ (Johns Hopkins University, 2021)
• การประชุมสัมมนาเชิดชูเกียรติ “การบุกเบิกการมีส่วนร่วมในการเผาผลาญกล้ามเนื้อ” ของดร. โกลด์เบิร์ก, Cachexia Society (Chicago, 2004)
• การประชุมสัมมนาเรื่อง “การปรับเปลี่ยนและการย่อยสลายโปรตีน” เพื่อเป็นเกียรติแก่วันเกิดปีที่ 65 ของ Dr. Goldberg, Chinese Academy of Medical Sciences (ปักกิ่ง, 2007)

ครอบครัว

ตั้งแต่ปี 1970 ศาสตราจารย์โกลด์เบิร์กได้แต่งงานกับ ดร.โจน เฮลเวิร์น โกลด์เบิร์ก แพทย์ (นักโลหิตวิทยา) พวกเขามีลูกสองคน ได้แก่ Aaron Goldberg นักเปียโนแจ๊สชื่อดัง และ Julie B. Goldberg วิศวกรซอฟต์แวร์

สิ่งพิมพ์ที่ทรงอิทธิพลของ Dr. Alfred Goldberg

1. เอตลิงเจอร์ เจดี, โกลด์เบิร์ก อัล ระบบสลายโปรตีนที่ขึ้นกับ ATP ที่ละลายได้ ซึ่งมีหน้าที่ในการย่อยสลายโปรตีนที่ผิดปกติในเรติคูโลไซต์ Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา A. 1977 ม.ค.;74(1):54-8. PubMed PMID: 264694; PubMed Central PMCID: PMC393195
2. Chung CH, โกลด์เบิร์ก อัล ผลิตภัณฑ์ของยีน lon (capR) ใน Escherichia coli เป็นโปรตีเอสที่ขึ้นกับ ATP, protease La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 ส.ค. 78 (8): 4931-5 PubMed PMID: 6458037; PubMed Central PMCID: PMC320299
3. Tanaka K, Waxman L และ Goldberg AL เอทีพีทำหน้าที่สองบทบาทที่แตกต่างกันในการย่อยสลายโปรตีนในเรติคูโลไซต์ หนึ่งความต้องการและไม่ขึ้นอยู่กับยูบิควิติน เจ เซลล์ จิตเวช 1983; 96: 1580-1585.
4. Goff SA และ Goldberg AL การผลิตโปรตีนที่ผิดปกติใน E. coli ช่วยกระตุ้นการถอดรหัสของ lon และยีนฮีทช็อกอื่นๆ เซลล์ 1985; 41: 587-595. PubMed PMID: 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, โกลด์เบิร์ก อัล การสาธิตโปรตีเอสที่มีน้ำหนักโมเลกุลสูงที่แตกต่างกันสองชนิดในเรติคูโลไซต์ของกระต่าย ซึ่งหนึ่งในนั้นทำให้คอนจูเกตของยูบิควิตินเสื่อมคุณภาพ เจ ไบโอล เคม. 2530 ก.พ. 25;262(6):2451-7. PubMed PMID: 3029081
6. Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, โกลด์เบิร์ก อัล Escherichia coli ประกอบด้วยโปรตีเอส (Ti) ที่ขึ้นกับ ATP ที่ละลายได้ซึ่งแตกต่างจากโปรตีเอส La. Proc Natl Acad Sci US A. 1987 ส.ค. 84 (16): 5550-4 PubMed PMID: 3303028; PubMed Central PMCID: PMC298900
7. Gaczynska M, ร็อค KL, โกลด์เบิร์ก อัล Gamma-interferon และการแสดงออกของยีน MHC ควบคุมการไฮโดรไลซิสของเปปไทด์โดยโปรตีอาโซม ธรรมชาติ. 1993 ก.ย. 16;365(6443):264-7. PubMed PMID: 8396732
8. Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, et al…Goldberg AL. สารยับยั้งโปรทีโอโซมขัดขวางการเสื่อมสลายของโปรตีนในเซลล์ส่วนใหญ่และการสร้างเปปไทด์ที่แสดงบนโมเลกุล MHC คลาส I เซลล์. 1994 ก.ย. 9;78(5):761-71. PubMed PMID: 8087844
9. Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL และ Maniatis T. จำเป็นต้องมีวิถีทางที่แพร่หลายของโปรตีเอสโซมสำหรับการประมวลผลโปรตีนตั้งต้น NFkB1 และการกระตุ้น NF-kB เซลล์ 1994; 78: 773-785.
10. Goldberg AL, Gaczynska M, Grant E, Michalek M, ร็อค KL หน้าที่ของโปรทีโซมในการนำเสนอแอนติเจน Cold Spring Harb Symp ควอนท์ไบโอล 1995;60:479-90. PubMed PMID: 8824421
11. ร็อค KL, โกลด์เบิร์ก อัล การเสื่อมสภาพของโปรตีนในเซลล์และการสร้างเปปไทด์ที่นำเสนอคลาส I ของ MHC อนุศาสน์ อิมมูนอล. 2542; 17: 739-79
12. โกลด์เบิร์ก เอแอล. การพัฒนาสารยับยั้งโปรตีเอสโซมเพื่อใช้เป็นเครื่องมือในการวิจัยและยารักษามะเร็ง เจ เซลล์ ไบโอล. 2012 12 พ.ย.;199(4):583-8. PubMed PMID: 23148232; PubMed Central PMCID: PMC3494858
13. Coux O, Tanaka K, โกลด์เบิร์ก อัล โครงสร้างและหน้าที่ของโปรทีโซม 20S และ 26S แอนนู เรฟ ไบโอเคม. 1996;65:801-47. PubMed PMID: 8811196
14. Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y และอื่น ๆ การเทียบท่าของปลายคาร์บอกซิลของ ATPases ของโปรตีอาโซมในวงแหวนอัลฟาของโปรทีโซม 20S จะเปิดประตูสำหรับการป้อนสารตั้งต้น โมลเซลล์. 2550 ก.ย. 7;27(5):731-44. PubMed PMID: 17803938; PubMed Central PMCID: PMC2083707
15. Smith DM, Fraga H, Reis C, Kafri G, Goldberg AL ATP จับกับ ATPase ของโปรตีอาโซมเป็นคู่โดยมีผลการทำงานที่แตกต่างกัน ซึ่งหมายถึงวัฏจักรของปฏิกิริยาที่ได้รับคำสั่ง เซลล์. 2011 ก.พ. 18;144(4):526-38. PubMed PMID: 21335235; PubMed Central PMCID: PMC3063399
16. มิทช์ วี โกลด์เบิร์ก อัล กลไกของการสูญเสียกล้ามเนื้อ บทบาทของวิถียูบิควิติน-โปรตีโอโซม N Engl J Med. 1996 ธ.ค. 19;335(25):1897-905. PubMed PMID: 8948566.
17. Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, และคณะ หลายประเภทของกล้ามเนื้อโครงร่างลีบเกี่ยวข้องกับโปรแกรมทั่วไปของการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีน FASEB J. 2004 ม.ค. 18(1):39-51. PubMed PMID: 14718385
18. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E และอื่น ๆ ปัจจัยการถอดรหัสของ Foxo ทำให้เกิด ubiquitin ligase atrogin-1 ที่เกี่ยวข้องกับการฝ่อ และทำให้กล้ามเนื้อโครงร่างลีบ เซลล์. 2004 30 เม.ย. 117(3):399-412. PubMed PMID: 15109499; PubMed Central PMCID: PMC3619734
19. โคเฮน เอส, นาธาน เจเอ, โกลด์เบิร์ก อัล การสูญเสียกล้ามเนื้อในโรค: กลไกระดับโมเลกุลและการรักษาที่มีแนวโน้ม Nat Rev ยา Discov. 2015 ม.ค.14(1):58-74. PubMed PMID: 25549588.
20. Lokireddy, S, Kukushkin, NV และ Goldberg, AL ฟอสโฟรีเลชั่นที่เกิดจากแคมป์ของ 26S proteasome ช่วยเพิ่มการทำงานและการย่อยสลายของโปรตีนที่บิดเบี้ยว Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2558 29 ธันวาคม; 112(52): E716-85. ดอย 10.1073. PubMed PMID: 1522332112
21. VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL 26S Proteasomes ถูกกระตุ้นอย่างรวดเร็วโดยฮอร์โมนที่หลากหลายและสภาวะทางสรีรวิทยาที่เพิ่มแคมป์และทำให้เกิด Rpn6 phosphorylation Proc Natl Acad Sci US A. 2019. ดอย:10.1073/pnas.1809254116. PMID: 30782827
22. VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL cGMP ผ่าน PKG จะกระตุ้น 26S proteasomes และช่วยเพิ่มการย่อยสลายของโปรตีน รวมถึงโปรตีนที่ก่อให้เกิดโรคทางระบบประสาท Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา A. 2020;117(25):14220-14230. ดอย:10.1073/pnas.2003277117. PMID: 32513741